Une équipe de l’EPFL a mis au point un modèle de neurone humain qui reproduit la formation des corps de Lewy, une caractéristique clé de la maladie de Parkinson. Il permet de suivre l’apparition de ces structures et les dommages qu’elles infligent aux neurones au fil du temps.Une des caractéristiques déterminantes de la maladie de Parkinson est l’accumulation d’agrégats protéiques à l’intérieur des cellules cérébrales, appelés corps de Lewy. Ces structures se forment principalement dans les neurones qui produisent de la dopamine, la substance chimique qui contribue au contrôle des mouvements.Les corps de Lewy contiennent des agrégats d’une protéine appelée alpha-synucléine. Dans la maladie de Parkinson et les troubles apparentés («synucléinopathies»), l’alpha-synucléine se replie de manière anormale et s’accumule à l’intérieur des neurones, finissant par former de grandes inclusions intracellulaires. Ces structures constituent un important signe distinctif de la maladie.Malgré des décennies de recherche, les scientifiques ne disposent pas de systèmes expérimentaux permettant de reproduire les étapes clés de la formation des corps de Lewy à l’intérieur des neurones humains. «La façon dont ces agrégats se forment, se réorganisent et finissent par perturber la fonction neuronale reste une des questions centrales des synucléinopathies», explique Anne-Laure Mahul Mellier, chercheuse à l’EPFL.«La plupart des modèles expérimentaux existants n’abordent que les premiers stades de l’agrégation protéique et ne reproduisent pas toute la complexité observée de la formation des corps de Lewy, ajoute-t-elle. Beaucoup reposent aussi sur le fait de forcer les cellules à surproduire de l’alpha-synucléine ou sur des modifications génétiques. Notre objectif était de développer un modèle qui préserve le contexte neuronal humain et permette à la pathologie de se développer d’une manière plus fidèle à la maladie.»Modélisation dans les neurones humainAnne-Laure Mahul-Mellier, qui travaille au sein du groupe de Hilal Lashuel, a mis au point un modèle neuronal humain qui reproduit fidèlement l’ensemble du spectre de la pathologie des corps de Lewy. L’équipe a utilisé des neurones dopaminergiques issus de cellules souches pluripotentes induites humaines, qui ressemblent étroitement aux neurones touchés par la maladie de Parkinson.Ce modèle est d’autant plus précieux qu’il permet de suivre le développement d’une pathologie de type parkinsonien dans les neurones humains, des premiers signes d’agrégation jusqu’aux stades où les neurones deviennent vulnérables et subissent des lésions.Ces travaux sont publiés dans Science Advances.Suivre la naissance et la croissance des corps de Lewy Les neurones humains ont été exposés à de petits fragments d’alpha-synucléine agrégée, appelés « fibrilles préformées », qui déclenchent l’agrégation de l’alpha-synucléine propre à la cellule. «Cette approche permet de déclencher la pathologie de manière contrôlée et reproductible tout en préservant le contexte biologique des neurones humains», détaille la chercheuse. «Elle offre la possibilité de suivre, étape par étape, la formation et la progression de la pathologie de l’alpha-synucléine vers des inclusions matures de type corps de Lewy.»Le modèle a reproduit une grande diversité de structures pathologiques observées dans le tissu cérébral atteint de la maladie de Parkinson, en rendant compte à la fois des stades précoces et tardifs. La formation des corps de Lewy ne se résume pas à une simple accumulation d’alpha-synucléine pathologique: les agrégats se remodèlent progressivement, mûrissent et interagissent avec des composants cellulaires tels que les mitochondries et les lysosomes, révélant ainsi des facteurs potentiels de dysfonctionnement neuronal.Les scientifiques ont aussi constaté que la susceptibilité neuronale n’est pas uniforme. Bien que de nombreux neurones aient été exposés au même déclencheur pathologique, seul un sous-ensemble a développé une pathologie, ce qui montre que certains neurones sont plus vulnérables que d’autres.«Pour la recherche sur la maladie de Parkinson, il s’agit d’une avancée importante, estime Hilal Lashuel. Pour la première fois, nous pouvons suivre la maturation d’une pathologie de type corps de Lewy dans des neurones humains et nous demander quels stades sont à l’origine de la toxicité, pourquoi certains neurones sont plus vulnérables et à quel niveau les traitements devraient intervenir.»Ce modèle offre une plateforme préclinique permettant d’étudier les mécanismes de la maladie de Parkinson et de tester des stratégies visant à protéger les neurones vulnérables avant que des lésions irréversibles ne surviennent.Autres contributeursLaboratoire de biologie cellulaire des lipides – Chaire Fondation Kristian Gerhard Jebsen en nutrition et métabolisme de l’EPFLInstitut de physique de l’EPFLCentre de recherche du CHU de Québec – Axe NeurosciencesPlateforme technologique BioEM de l’EPFLFondation du QatarWeill Cornell MedicineFinancementEPFLIdorsia Pharmaceutical Ltd.Fondation BruInstituts de recherche en santé du Canada (IRSC)Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du CanadaRéférencesAnne-Laure Mahul-Mellier, Lukas van den Heuvel, Maxime Teixeira, Manel L. N. Boussouf, Gaspard Oudinot, Amélie Thonet, Davide Speri, Yllza Jasiqi, Christina Ulrich, Razan Sheta, Walid Idi, Mary Croisier, Stéphanie Clerc-Rosset, Jérôme Blanc, Graham Knott, Abid Oueslati, Hilal A. Lashuel. Recapitulating Parkinson’s pathology in human iPSC dopaminergic neurons reveals new mechanistic insights into Lewy body formation and heterogeneity. Science Advances 10 juillet 2026. DOI: 10.1126/sciadv.aed8851