Des chercheurs de l'EPFL ont mis au point un modèle neuronal humain qui reproduit la formation des corps de Lewy, une caractéristique clé de la maladie de Parkinson, permettant aux scientifiques de suivre l'émergence de ces structures et les dommages qu'elles causent aux neurones au fil du temps.L'une des caractéristiques majeures de la maladie de Parkinson est l'accumulation d'amas de protéines à l'intérieur des cellules cérébrales, appelés corps de Lewy. Ces structures se forment principalement dans les neurones qui produisent la dopamine, la substance chimique qui aide à contrôler le mouvement.Les corps de Lewy contiennent des agrégats d'une protéine appelée alpha-synucléine. Dans la maladie de Parkinson et les troubles apparentés (les « synucléinopathies »), l'alpha-synucléine se replie de manière anormale et s'accumule à l'intérieur des neurones, formant finalement de grandes inclusions intracellulaires. Ces structures constituent une caractéristique clé de la maladie.Mais malgré des décennies de recherche, les scientifiques manquaient de systèmes expérimentaux capables de reproduire les étapes clés de la formation des corps de Lewy à l'intérieur de neurones humains, ce qui a contribué au ralentissement des progrès dans le développement de traitements pour la maladie de Parkinson et les synucléinopathies apparentées. La manière dont ces agrégats se forment, se réorganisent et finissent par perturber la fonction neuronale reste l'une des questions centrales sans réponse dans les synucléinopathies. La plupart des modèles expérimentaux existants ne capturent que les premiers stades de l'agrégation protéique et ne parviennent pas à reproduire toute la complexité de la formation des corps de Lewy observée chez les patients.Une équipe dirigée par le professeur Hilal Lashuel et la Dr Anne-Laure Mahul Mellier, à l'EPFL, a développé un modèle neuronal humain qui reproduit fidèlement l'ensemble du spectre de la pathologie des corps de Lewy, de l'agrégation protéique initiale à la formation d'inclusions matures. Les chercheurs ont utilisé des neurones dopaminergiques dérivés de cellules souches pluripotentes induites humaines, qui ressemblent étroitement aux neurones touchés dans la maladie de Parkinson.“Notre objectif était de développer un modèle neuronal humain capable de reproduire la complexité et la diversité des agrégats et inclusions pathologiques dans un contexte pertinent pour la maladie, sans recourir à des facteurs de stress ou à des conditions artificiels,” affirme Hilal Lashuel. “Cela était essentiel pour établir le modèle comme plateforme de développement de diagnostics et de thérapies fondés sur les mécanismes, permettant de prendre en compte la complexité et l'hétérogénéité de la maladie.”Ces travaux sont publiés dans Science Advances.Suivre la naissance et la croissance des corps de LewyLes chercheurs ont pu s'appuyer sur les protocoles et l'expertise du laboratoire du Dr Abid Oueslati, au Centre de recherche du CHU de Québec – Axe Neurosciences, pour la production efficace de neurones dopaminergiques humains en laboratoire. Ils ont ensuite exposé les neurones humains à de petits fragments d'alpha-synucléine agrégée, appelés fibrilles préformées, qui amorcent l'agrégation de la propre alpha-synucléine de la cellule.“Cette approche permet d'initier la pathologie de manière contrôlée et reproductible, conduisant à la formation de différents types d'agrégats et d'inclusions d'alpha-synucléine qui ressemblent remarquablement à ceux observés dans le cerveau des patients atteints de la maladie de Parkinson”, explique Mahul-Mellier, qui a dirigé cette étude en tant que scientifique senior au sein du Lashuel Lab et qui dirige aujourd'hui un programme de recherche visant à étendre son application à l'EPFL. “Cela nous donne la possibilité de suivre, étape par étape, la façon dont les agrégats d'alpha-synucléine se forment et dont l'interaction entre ces agrégats et d'autres protéines et organites cellulaires donne naissance à la diversité pathologique que nous observons dans le modèle et dans les cerveaux de patients atteints de la maladie de Parkinson.”La capacité à reproduire et à surveiller l'ensemble du processus de formation de la pathologie a offert des opportunités uniques de mieux comprendre comment se forment les agrégats pathologiques d'alpha-synucléine, ainsi que les rôles qui semblent gouverner la formation des différents types d'agrégats d'aSyn. En collaboration avec la plateforme technologique EPFL BioEM Core Facility, l'équipe a pu élucider pour la première fois comment l'interaction entre ces agrégats et des organites cellulaires essentiels au fonctionnement de la cellule, tels que les mitochondries et les lysosomes, contribue à la fois à la diversité de la pathologie et à la neurodégénérescence dans la maladie de Parkinson.Les chercheurs ont également découvert que la susceptibilité neuronale n'est pas uniforme. Bien que de nombreux neurones aient été exposés au même déclencheur pathologique, seule une partie d'entre eux a développé une pathologie, ce qui montre que certains neurones sont plus vulnérables que d'autres. “Ces nouvelles découvertes, et les efforts en cours pour comprendre pourquoi certains neurones sont plus résilients ou résistent à la formation d'agrégats pathologiques, pourraient ouvrir la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques permettant de prévenir ou de ralentir la progression de la maladie de Parkinson”, affirme Anne-Laure Mahul Mellier.“Ce modèle constitue un système puissant pour des études mécanistiques sur la façon dont chaque étape de la formation des corps de Lewy contribue au développement et à la progression de la maladie, tout en servant de plateforme préclinique pour valider des cibles thérapeutiques et tester de nouvelles thérapies ciblant l'alpha-synucléine,” affirme Hilal Lashuel. “En nous appuyant sur cette plateforme, nous visons à développer des modèles multicellulaires plus sophistiqués qui nous permettront d'étudier non seulement la pathologie de la maladie, mais aussi les processus connus pour déclencher ou favoriser la neurodégénérescence dans la maladie de Parkinson et d'autres synucléinopathies.”Hilal Lashuel dirige désormais un nouveau laboratoire au sein de Weill Cornell Medicine-Qatar (WCM-Q), où il coordonne une équipe internationale de chercheurs qui utilise des modèles multicellulaires de la formation de la pathologie liée à l'alpha-synucéline comme plateforme d'expérimentation pour développer de nouveaux médicaments capables de prévenir la formation d'agrégats toxiques ou de les éliminer de manière sélective, et de ralentir la progression de la maladie de Parkinson. Autres contributeursLaboratoire de biologie cellulaire des lipides de l'EPFL – Chaire Kristian Gerhard Jebsen sur le métabolismeInstitut de physique de l'EPFLCentre de recherche du CHU de Québec Axe NeurosciencesEPFL BioEM Core Facility and Technology PlatformQatar FoundationWeill Cornell MedicineFinancementEPFLIdorsia Pharmaceutical Ltd.Fondation BruInstituts de recherche en santé du Canada (IRSC)Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du CanadaRéférencesAnne-Laure Mahul-Mellier, Lukas van den Heuvel, Maxime Teixeira, Manel L. N. Boussouf, Gaspard Oudinot, Amélie Thonet, Davide Speri, Yllza Jasiqi, Christina Ulrich, Razan Sheta, Walid Idi, Mary Croisier, Stéphanie Clerc-Rosset, Jérôme Blanc, Graham Knott, Abid Oueslati, Hilal A. Lashuel. Recapitulating Parkinson’s pathology in human iPSC dopaminergic neurons reveals new mechanistic insights into Lewy body formation and heterogeneity. Science Advances 10 July 2026. DOI: 10.1126/sciadv.aed8851