Une étude menée par l’EPFL a cartographié la façon dont des milliers de modifications génétiques affectent la protéine qui joue un rôle central dans l’immunité, l’inflammation, le cancer et certaines maladies immunitaires rares.Le système immunitaire repose sur des alarmes moléculaires qui détectent les dangers à l’intérieur des cellules. L’une de ces alarmes est la protéine STING, acronyme de « stimulateur des gènes de l’interféron ». Cette protéine aide les cellules à réagir face aux infections, aux dommages de l’ADN et au cancer. Lorsqu’elle s’active au bon moment, elle contribue à protéger l’organisme. Lorsqu’elle s’active trop tôt, ou qu’elle ne s’active pas, elle peut contribuer à l’apparition de maladies.STING contrôle plusieurs réponses immunitaires, notamment la production d’interférons de type I, des molécules antivirales qui aident à coordonner la défense immunitaire. Elle régule aussi les signaux inflammatoires et un processus appelé autophagie non canonique, qui aide les cellules à répondre au stress et aux infections. Malgré son importance, les scientifiques ne comprennent toujours pas parfaitement comment les différentes parties de STING contrôlent ces activités.Une équipe dirigée par Andrea Ablasser, professeure au Laboratoire d’immunité innée de l’EPFL, a établi la première carte exhaustive de la manière dont presque toutes les mutations ponctuelles possibles d’un seul acide aminé affectent la protéine STING humaine. Publiée dans Nature, cette étude révèle comment différentes régions de la protéine régulent la signalisation immunitaire et comment de petites modifications génétiques peuvent altérer son comportement.Sites connus et régions inconnuesLes scientifiques ont utilisé une technique, appelée «balayage mutationnel approfondi», pour générer des milliers de variants de la protéine, chacun comportant une substitution d’un seul acide aminé, puis ont testé leurs effets dans des cellules vivantes. Cela a permis de mesurer l’influence de chaque variant sur la signalisation de l’interféron et l’autophagie non canonique.Le criblage des mutations a révélé que l’activité de STING est contrôlée par de nombreuses régions réparties sur l’ensemble de la protéine. Certaines mutations activaient STING même en l’absence de son déclencheur habituel, tandis que d’autres affaiblissaient sa réponse au cGAMP, la molécule naturelle qui active la protéine lorsque les cellules détectent de l’ADN étranger.Grâce à ces informations, l’équipe a pu identifier à la fois des sites de régulation connus et des régions jusqu’alors inconnues qui contribuent à maintenir STING inactif dans des conditions normales.Pour comprendre le fonctionnement de ces mutations, l’équipe a eu recours à la cryomicroscopie électronique afin de déterminer les structures de plusieurs variants hyperactifs. Cela a révélé que différentes mutations peuvent faire basculer STING vers différents états de signalisation: certains favorisent l’activation, tandis que d’autres altèrent des interactions moléculaires clés au sein de la protéine.L’étude a également montré que STING n’est pas un simple interrupteur «marche-arrêt». Certaines mutations affectaient de manière sélective des réponses immunitaires spécifiques et en laissaient d’autres intactes. En résumé, les différentes fonctions de STING reposent sur des mécanismes moléculaires et des localisations cellulaires distincts.Des variants jusqu’alors inconnusLes chercheuses et chercheurs ont ensuite comparé leur carte fonctionnelle à des bases de données génétiques humaines. Leurs données ont permis d’identifier des variants jusqu’alors inconnus qui renforcent l’activité de STING et ont fourni des preuves qu’un de ses variants rares découvert chez un patient atteint d’une maladie pulmonaire inflammatoire peut entraîner une signalisation immunitaire excessive. Ils ont aussi constaté que les mutations de STING associées au cancer ont tendance à réduire l’activité de la protéine, ce qui suggère que certaines tumeurs pourraient profiter de l’affaiblissement de cette voie.Ces travaux constituent une ressource pour l’interprétation des variants génétiques observés chez les patientes et patients et apportent un nouvel éclairage sur la régulation de la signalisation immunitaire. Plus largement, ils montrent comment la cartographie mutationnelle à grande échelle peut révéler les règles moléculaires qui régissent les protéines complexes impliquées dans la santé et les maladies humaines.Autres contributeursHospices civils de LyonUniversité Claude Bernard LyonHôpital Louis PradelAssistance publique Hôpitaux de Paris (AP-HP)Université Paris CitéINSERMLaboratoire de conception des protéines et d’immuno-ingénierie de l’EPFLInstitut suisse de recherche expérimentale sur le cancer de l’EPFL (ISREC)RéférencesBing Zhang, Pengbiao Xu, Yu Meng, Laure Gallay, François Lestelle, Hélène Morel, Marie-Louise Frémond, Bruno E. Correia, Andrea Ablasser. The mutational landscape of STING-induced Immunity. Nature 24 juin 2026. DOI: 10.1038/s41586-026-10685-3