Une étude menée par des scientifiques de l'EPFL révèle comment une modification lipidique réversible contrôle une protéine cellulaire clé impliquée dans le maintien des tissus, une maladie génétique rare et l'entrée de la toxine du charbon dans les cellules.Chaque cellule fabrique et positionne avec précision des milliers de protéines qui lui permettent de détecter son environnement et d'y répondre. De petites modifications de ces protéines suffisent souvent à déterminer si elles fonctionneront correctement ou seront dégradées avant même d'atteindre la surface cellulaire.L'une de ces protéines est CMG2. En se liant au collagène VI, elle contribue au maintien de la matrice extracellulaire, le réseau de molécules qui soutient les tissus dans l'ensemble de l'organisme.CMG2 constitue également la principale porte d'entrée de la toxine du charbon (anthrax), produite par la bactérie responsable de cette maladie infectieuse potentiellement mortelle. Des mutations qui altèrent cette protéine provoquent le syndrome de la fibromatose hyaline, une maladie héréditaire rare caractérisée par une accumulation excessive de tissu conjonctif, entraînant des complications douloureuses et parfois fatales.Mais quel est le mécanisme moléculaire qui contrôle le cycle de vie de CMG2 ? C’est exactement ce que Laurence Abrami et ses collègues de l'équipe dirigée par Gisou van der Goot à l'EPFL viennent de découvrir. Leur étude montre que CMG2 est régulée par des cycles répétés de S-acylation, une modification chimique qui se fait sur une protéine après sa fabrication et qui consiste à fixer puis retirer des acides gras (lipides) sur celle-ci. Ces cycles déterminent si la protéine se replie correctement, atteint la surface cellulaire, répond aux signaux extérieurs ou permet à la toxine du charbon de pénétrer dans les cellules.Du laboratoire à la membrane cellulaireLes scientifiques ont suivi le parcours de CMG2 depuis sa synthèse à l'intérieur de la cellule jusqu'à son arrivée à la membrane plasmique. Pour cela, ils ont combiné des approches génétiques, des expériences biochimiques, de l'imagerie à haute résolution, des études chez la souris et des expériences chez le poisson-zèbre.Ils ont montré que deux enzymes fixent d'abord des acides gras, ou lipides, sur des sites spécifiques de la protéine CMG2 nouvellement synthétisée. Cette modification stabilise la protéine pendant son repliement, lui permet d'adopter sa structure correcte et la protège de la dégradation par le système de contrôle qualité de la cellule. Une autre enzyme ajoute ensuite un troisième acide gras, facilitant le transport de CMG2 de l'appareil de Golgi jusqu'à la surface cellulaire.Une fois CMG2 arrivée à la membrane cellulaire, le processus s'inverse. Lorsque la protéine se lie au collagène VI ou à la toxine du charbon, une autre enzyme, APT2, retire les acides gras. CMG2 peut alors se détacher de l'architecture interne de la cellule et adopter un état favorisant la signalisation cellulaire ainsi que l'endocytose, le mécanisme par lequel les cellules internalisent des molécules.Un blocage aux effets protecteurs sur les cellules et les tissusLe blocage d'APT2 a produit des effets remarquables. Les chercheuses et chercheurs ont constaté que CMG2 restait protégée pendant sa synthèse, augmentant ainsi la quantité de cette protéine présente dans les cellules et les tissus de souris. Ce traitement empêchait également la toxine du charbon de pénétrer efficacement dans la cellule. Dans des cellules cultivées en laboratoire, l'activité de la toxine a fortement diminué. Chez des poissons-zèbres exposés à la toxine létale du charbon, l'inhibition d'APT2 a considérablement réduit les anomalies vasculaires habituellement provoquées par cette toxine.Ces résultats suggèrent qu'un contrôle ciblé de l'activité de l’enzyme APT2 pourrait, à terme, augmenter les niveaux de CMG2 chez les personnes atteintes du syndrome de la fibromatose hyaline ou contribuer à protéger contre l'infection par le charbon en bloquant l'entrée de la toxine dans les cellules, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives thérapeutiques. Plus largement, cette étude laisse penser que des mécanismes similaires reposant sur des « interrupteurs » lipidiques, capables d’ajouter ou de retirer des acides gras sur des protéines, pourraient réguler de nombreuses protéines membranaires impliquées dans diverses maladies humaines.Autres contributeursCentre de phénogénomique de l'EPFLUniversité de Genève, SuisseUniversité technologique de Nanyang, SingapourFinancementFondation nationale suisse pour la science (FNS)Fondation GelùCARIGEST SAFondation Teofilo Rossi di Montelera e di PremudaRéférencesLaurence Abrami, Octave Joliot, Sanja Blaskovic, Guillaume Valentin, Covadonga Fernandez Hevia, Vincent Mercier, Béatrice Kunz, Francisco S. Mesquita, F. Gisou van der Goot. Dynamic S-acylation controls CMG2 maturation, extracellular matrix regulation, and anthrax toxin susceptibility in vivo. Nature Communications 06 juillet 2026. DOI: 10.1038/s41467-026-75028-2