Une équipe de l'EPFL a mis au point un type de peptides capables de pénétrer dans les cellules et de bloquer des interactions protéiques connues pour être difficiles à cibler par des médicaments.Nombre de maladies sont causées par des protéines qui interagissent entre elles à l'intérieur des cellules. Mais il est difficile de bloquer ces interactions à l'aide de médicaments, car les traitements classiques à « petites molécules » se révèlent souvent trop petits pour s'accrocher aux surfaces larges et planes impliquées dans les interactions protéine-protéine.En revanche, les peptides – de courtes chaînes d’acides aminés – peuvent couvrir des surfaces plus étendues. Les peptides cycliques, en particulier, ont des extrémités chimiquement reliées en anneau et sont particulièrement prometteurs, car leur structure compacte leur permet de se lier étroitement à des cibles difficiles.Le problème est que la plupart de ces peptides ne peuvent pas traverser la membrane cellulaire, ce qui limite leur utilisation. Par conséquent, de nombreux médicaments à base de peptides doivent être injectés, car ils peinent à franchir les barrières biologiques.Un défi majeur dans le développement de médicamentsUne équipe du Laboratoire des protéines et peptides thérapeutiques de l’EPFL, dirigée par Christian Heinis, a mis au point une méthode permettant de découvrir des peptides cycliques perméables à la membrane en partant de zéro. Les chercheuses et chercheurs ont découvert qu’ils pouvaient générer et cribler de vastes bibliothèques de peptides cycliques synthétiques afin d’identifier des composés capables à la fois de pénétrer dans les cellules et de bloquer une interaction protéique liée à une maladie.L'étude est publiée dans Nature Chemical Biology.« Nous nous sommes concentrés sur des peptides cycliques non polaires de petite taille, inférieurs à 1 000 daltons, capables de pénétrer dans les cellules en traversant rapidement la région interne hydrophobe des membranes cellulaires », détaille le professeur. « Le défi consistait ensuite à développer des peptides cycliques présentant des formes adaptées afin qu'ils puissent se lier aux cibles qui nous intéressent. »Xinjian Ji, chercheur principal, a pris comme modèle une interaction entre les protéines Keap1 et Nrf2, qui est liée à l’inflammation, au stress oxydatif, à la neurodégénérescence et au cancer. « Mon laboratoire a mis au point des méthodes de synthèse peptidique à haut débit pour produire et tester en parallèle des dizaines de milliers de structures de petits peptides cycliques différents à l’échelle nanomolaire », poursuit Christian Heinis. « Ce travail s’apparente un peu à chercher une aiguille dans une botte de foin.»À l’aide de ces méthodes, les scientifiques ont synthétisé et criblé une bibliothèque de 15 360 peptides cycliques entièrement aléatoires, tous conçus pour être petits, compacts et relativement non polaires, des propriétés associées à la perméabilité membranaire. Le criblage a permis d’identifier plusieurs composés capables de perturber l’interaction Keap1–Nrf2.Ils ont ensuite identifié les candidats les plus prometteurs à travers des cycles répétés de conception, de synthèse et de tests. Ils ont aussi déterminé les structures cristallines par rayons X, montrant que les peptides synthétiques se liaient à Keap1 différemment de la protéine Nrf2 naturelle.Du tube à essai aux cellules vivantesAprès plusieurs cycles d’optimisation, les chercheuses et chercheurs ont produit un peptide cyclique appelé peptide 30. Ce composé alliait une forte liaison à la cible à une perméabilité membranaire.Le peptide a inhibé l'interaction Keap1-Nrf2 à l'intérieur des cellules vivantes lors d'un test lié à la dose. Comparé à la séquence naturelle de Nrf2, le peptide 30 n'avait aucune charge électrique, comportait beaucoup moins de donneurs de liaisons hydrogène et présentait une surface polaire nettement plus faible. Ces caractéristiques lui ont permis de traverser les membranes cellulaires tout en conservant une forte liaison à la cible.Le peptide final avait un poids moléculaire de 890,6 daltons, suffisamment faible pour assurer la perméabilité membranaire et suffisamment élevé pour se lier et inhiber cette interaction protéine-protéine complexe.Ouvrir l'accès à des cibles difficilesL'étude montre que des peptides cycliques perméables à la membrane peuvent être développés sans partir de ligands connus, de produits naturels ou de motifs de liaison connus. Cela pourrait élargir l'accès à des cibles intracellulaires auparavant considérées comme difficiles à traiter par des médicaments.Cette approche pourrait aussi favoriser le développement de médicaments peptidiques administrables par voie orale. Prises ainsi, les molécules doivent traverser les membranes des cellules intestinales avant de pénétrer dans la circulation sanguine, ce que la plupart des médicaments peptidiques ne parviennent pas à faire efficacement.« Notre laboratoire continue à développer cette technologie afin de synthétiser et de cribler des bibliothèques encore plus importantes de petits peptides cycliques perméables à la membrane », avance Christian Heinis. « De plus, nous appliquons cette technologie à certaines des cibles d’interaction protéine-protéine les plus complexes, notamment trois grandes cibles du cancer. »Le laboratoire a breveté sa méthode et fondé un spin-off, Orbis Medicines, qui a récemment levé plus de 90 millions d’euros lors d’un financement de série A. Le but est de poursuivre le développement et l’application de cette technologie pour découvrir et produire des médicaments.Autres contributeursPlateforme technologique de production et structure des protéines de l’EPFLFinancementFonds national suisse (FNS)Conseil européen de la recherche (Horizon 2020)RéférencesXinjian Ji, Lluc Farrera-Soler, Jiajun Li, Nathan De Sadeleer, Alexander L. Nielsen, Anne Zarda, Edward J. Will, Florence Pojer, Christian Heinis. Generation of membrane-permeable cyclic peptides inhibiting protein–protein interaction. Nature Chemical Biology 01 juin 2026. DOI: 10.1038/s41589-026-02237-7