La biologia non ha ancora imparato a riprodurre in laboratorio uno dei suoi processi più complessi: la nascita delle cellule staminali del sangue, quelle da cui derivano tutte le cellule ematiche e che rappresentano la base dei trapianti di midollo utilizzati contro leucemie, immunodeficienze e altre gravi patologie. Comprendere come si formano e come guidarne la produzione in vitro è una delle sfide più ambiziose della medicina rigenerativa. Un passo importante arriva ora da una ricerca condotta in parallelo tra Milano e New York. L’équipe di Andrea Ditadi, presso l'Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica, e quella di Christopher Sturgeon, al Black Family Stem Cell Institute del Mount Sinai Hospital, hanno identificato il ruolo dell'acido retinoico - una forma attiva della vitamina A - nel guidare e favorire la generazione delle cellule staminali del sangue in laboratorio. Le implicazioni sono di vasta portata: disporre di cellule staminali del sangue prodotte senza ricorrere a donatori significherebbe terapie più accessibili, su larga scala, e la possibilità di studiare in laboratorio l'origine delle malattie genetiche del sangue con una precisione finora impossibile. Lo studio "Identification of a Retinoic Acid-Dependent Haemogenic Endothelial Progenitor from Human Pluripotent Stem Cells", pubblicato su "Nature Cell Biology” nel 2022, si è appena aggiudicato l'11ma edizione del Premio Aspen Institute Italia per la collaborazione scientifica tra Italia e Stati Uniti. Un riconoscimento - istituito nel 2015 - che segnala ogni anno uno dei risultati più significativi della cooperazione transatlantica, a dimostrazione di come l'innovazione nasca sempre più spesso dal dialogo tra competenze e laboratori di Paesi diversi. La scoperta apre interrogativi scientifici e clinici che vanno ben oltre il laboratorio. Dottor Ditadi, quale tassello mancava nella comprensione di come nascono le cellule staminali del sangue? “Per molto tempo si è pensato che l'acido retinoico agisse in una fase relativamente tardiva dello sviluppo. Noi abbiamo scoperto che il momento decisivo è molto più precoce. Quando l'embrione è ancora nelle primissime fasi di formazione degli organi, l'acido retinoico impartisce alle cellule un'istruzione fondamentale: diventare cellule staminali ematopoietiche. Una volta che una cellula ha già imboccato un'altra strada, non è più possibile riportarla indietro”. Perché proprio l'acido retinoico si è rivelato la chiave del processo? "Da anni sapevamo che aveva un ruolo importante nello sviluppo embrionale delle cellule staminali del sangue. Nei topi privi dell'enzima che trasforma la vitamina A in acido retinoico, le cellule staminali ematopoietiche non si sviluppano correttamente. Avevamo, quindi, una chiave, ma non sapevamo quale fosse la serratura giusta”. Dunque, la tempistica si è rivelata cruciale quanto la molecola stessa. Come lo avete scoperto?“Partiamo da cellule staminali pluripotenti, ottenute da cellule adulte e riportate a uno stato molto primitivo. Da lì le guidiamo verso il destino ematopoietico in un processo che dura circa 15 giorni. Abbiamo scoperto che esiste una finestra temporale estremamente precisa, intorno al terzo giorno, in cui le cellule sono sensibili all'acido retinoico. Se lo aggiungiamo in quel momento, imboccano la strada che porta alle cellule staminali del sangue”. Che cosa accade se viene aggiunto fuori dalla finestra giusta? “L'effetto si perde completamente, anche se lo somministriamo solo 24 ore più tardi. È un po' come in una ricetta: non conta solo quali ingredienti si usano, ma anche quando vengono aggiunti. Senza acido retinoico nel momento giusto le cellule producono comunque sangue, ma non cellule staminali. Generano cellule che si esauriscono nel tempo e che dal punto di vista terapeutico hanno un'utilità molto limitata”. Chi sono i pazienti che potrebbero beneficiarne per primi? “Innanzitutto le persone affette da malattie che coinvolgono direttamente le cellule staminali ematopoietiche: leucemie, immunodeficienze genetiche, insufficienze midollari, tutte condizioni in cui queste cellule non funzionano correttamente o si esauriscono. Ma già oggi, sul piano della ricerca, questo sistema ci permette di capire meglio l'origine di alcune di queste malattie. Stiamo utilizzando proprio questo approccio per ricostruire i meccanismi che portano allo sviluppo di determinate patologie”. Ci sono scenari terapeutici che vanno oltre il trapianto di midollo tradizionale? “Le cellule staminali pluripotenti hanno un vantaggio straordinario: possono essere modificate geneticamente con relativa facilità. Per esempio, possiamo immaginare di aggiungere sulla superficie delle cellule delle molecole specifiche che riconoscano determinate caratteristiche di un tumore. In questo scenario, una volta ottenute le cellule staminali del sangue con l’acido retinoico, sarà possibile generare cellule immunitarie specifiche, tipo linfociti T, pronte all'uso per terapie cellulari antitumorali. È una prospettiva ancora lontana, ma concreta”. Quanto manca a un'applicazione clinica? “Dobbiamo riuscire a produrre queste cellule su scala molto più ampia, in quantità sufficienti per un trapianto, sia in pazienti pediatrici sia negli adulti. Non è una sfida da poco. Tuttavia, oggi, abbiamo qualcosa che prima non avevamo: un processo biologico più chiaro. E, quando si comprende un processo, diventa molto più facile imparare a controllarlo e ottimizzarlo”. Con Christopher Sturgeon avete condiviso lo stesso laboratorio per anni. Quanto ha pesato quella storia comune? “Moltissimo. Spesso si immagina una collaborazione internazionale come una divisione dei compiti: un gruppo fa una cosa, l'altro ne fa un'altra. Nel nostro caso è stato diverso. Questa ricerca è nata da anni di discussioni, idee che rimbalzavano da una parte all'altra dell'Atlantico, critiche reciproche e verifiche continue. La conferma più bella è arrivata anche da altri gruppi internazionali, colleghi australiani che hanno ottenuto risultati compatibili con i nostri. Una scoperta è davvero importante quando funziona in laboratori diversi. È la dimostrazione che la cooperazione conta più della competizione”.