Per decenni la prevenzione cardiovascolare ha seguito uno schema relativamente semplice: individuare il colesterolo elevato e abbassarlo con farmaci da assumere per anni. Statine, ezetimibe, anticorpi anti-PCSK9 e altre terapie hanno dimostrato che ridurre il colesterolo LDL riduce il rischio cardiovascolare, ma il loro effetto dipende da una condizione pratica inevitabile: continuare a prenderli. I risultati iniziali pubblicati sul New England Journal of Medicine di un trattamento denominato VERVE-102 si fondano su un approccio diverso. Invece di somministrare periodicamente un farmaco che agisce su una proteina coinvolta nel metabolismo del colesterolo, il trattamento modifica direttamente il gene che permette a quella proteina di essere prodotta. La modifica è progettata per ridurre in modo stabile la produzione di PCSK9 nelle cellule del fegato.I dati provengono dallo studio Heart-2, una sperimentazione di fase 1b progettata principalmente per valutare sicurezza e tollerabilità. Sono stati trattati 35 partecipanti distribuiti in sei livelli di dose. Al dosaggio più elevato, pari a 1,0 mg per chilogrammo, la concentrazione della proteina PCSK9 si è ridotta in media dell’88 per cento e il colesterolo LDL, il famoso colesterolo “cattivo”, del 62 per cento, con una diminuzione assoluta di 78 milligrammi per decilitro. Nei partecipanti osservati più a lungo l’effetto è rimasto evidente fino a 18 mesi dopo una singola infusione. Gli eventi avversi associati al trattamento sono stati prevalentemente reazioni da infusione di grado lieve o moderato e aumenti transitori degli enzimi epatici. Si tratta comunque di uno studio piccolo e preliminare: i risultati riguardano biomarcatori e livelli di colesterolo, non ancora la riduzione di infarti, ictus o mortalità cardiovascolare.Per capire perché questi dati abbiano attirato attenzione bisogna partire da PCSK9. Questa proteina regola il numero di recettori per LDL presenti sulla superficie degli epatociti. I recettori LDL funzionano come sistemi di raccolta che permettono al fegato di rimuovere il colesterolo dal sangue. Quando PCSK9 è abbondante, molti di questi recettori vengono degradati e la capacità di eliminare LDL diminuisce. Quando PCSK9 è scarsa, i recettori rimangono disponibili più a lungo e il colesterolo LDL viene eliminato più efficacemente. Da anni la cardiologia sfrutta questo meccanismo con farmaci che neutralizzano la proteina. VERVE-102 interviene invece a un livello precedente: riduce la capacità stessa del fegato di produrla.L’idea nasce da una delle osservazioni più influenti della genetica cardiovascolare moderna. Alcune persone possiedono varianti naturali del gene PCSK9 che ne riducono drasticamente l’attività. Questi individui presentano livelli di colesterolo LDL più bassi per tutta la vita e sviluppano meno frequentemente malattia coronarica. In altre parole, esiste già in natura una forma di “protezione genetica” contro l’aterosclerosi. La strategia di VERVE-102 consiste nel riprodurre artificialmente quella stessa condizione in persone che non l’hanno ereditata. Questo punto è probabilmente il più interessante dal punto di vista biologico. Molte terapie cercano di contrastare una malattia intervenendo sui suoi meccanismi. Qui il ragionamento è diverso: si prende una variante genetica umana associata a un vantaggio e si tenta di ricrearla terapeuticamente.Dal punto di vista tecnico VERVE-102 utilizza un sistema di editing di basi. Il trattamento contiene un RNA messaggero che codifica l’editor e un RNA guida che indirizza il biofarmaco verso una regione specifica del gene PCSK9. I due RNA sono trasportati al fegato mediante nanoparticelle lipidiche. Una volta entrati negli epatociti, l’editor modifica una singola base del dna in un punto preciso del gene. Questa alterazione compromette la corretta produzione della proteina PCSK9 e ne riduce drasticamente la sintesi. A differenza delle tecniche che tagliano entrambi i filamenti del dna, l’editing di basi realizza una modifica chimica puntuale senza introdurre una rottura completa della doppia elica – il che, tra gli altri vantaggi, aumenta la sicurezza e la precisione del trattamento.Come per ogni approccio genetico, la caratteristica che distingue maggiormente questo approccio dalle terapie tradizionali è la sua potenziale permanenza. Una statina smette di funzionare quando viene sospesa. Un anticorpo monoclonale richiede nuove somministrazioni periodiche. L’editing genetico, invece, produce una modifica del dna nelle cellule trattate e punta a mantenerne gli effetti nel tempo. Se l’effetto si confermerà duraturo, una singola infusione potrebbe sostituire anni di trattamento continuativo. Questo aspetto è particolarmente rilevante in un ambito come la prevenzione cardiovascolare, dove l’aderenza terapeutica rappresenta da sempre uno dei principali problemi pratici.La stessa caratteristica impone però una cautela maggiore. Un farmaco convenzionale può essere interrotto se emergono effetti indesiderati o se cambiano le condizioni cliniche del paziente. Una modifica genetica stabile non offre la stessa flessibilità. Per questo motivo il monitoraggio a lungo termine sarà essenziale. Sarà necessario verificare la persistenza dell’effetto, l’eventuale comparsa di modifiche indesiderate in altre regioni del genoma, la sicurezza epatica e soprattutto l’impatto reale sugli eventi cardiovascolari.Anche la scelta dei pazienti inclusi nello studio riflette questa logica. L’ipercolesterolemia familiare eterozigote e la malattia coronarica precoce sono condizioni nelle quali l’esposizione al colesterolo LDL inizia presto e si prolunga per molti anni. Il rischio cardiovascolare dipende infatti non soltanto dall’altezza del colesterolo, ma dalla quantità totale di esposizione accumulata nel tempo. Ridurre LDL per decenni produce benefici molto maggiori rispetto a ottenere la stessa riduzione per pochi anni. Le persone che possiedono naturalmente varianti inattivanti di PCSK9 rappresentano una dimostrazione concreta di questo principio.I risultati di Heart-2 hanno anche un significato più ampio. Finora l’editing genetico è stato associato soprattutto a malattie rare causate da mutazioni specifiche. In questo caso il bersaglio non è una patologia genetica rara, ma uno dei principali fattori di rischio delle malattie cardiovascolari, che rappresentano una delle cause più frequenti di morte nel mondo. Se questa strategia si dimostrerà efficace e sicura, l’editing genetico potrà uscire dall’ambito delle malattie eccezionali ed entrare nella medicina preventiva di larga scala.Naturalmente restano molte domande aperte. Occorrerà confermare la sicurezza in numeri molto più elevati di pazienti, stabilire per quanto tempo persista la riduzione di LDL, dimostrare una reale diminuzione di infarti e ictus e definire quali categorie di pazienti possano beneficiare maggiormente di un intervento così duraturo. Saranno inoltre inevitabili discussioni sui costi, sull’accessibilità e sui criteri di selezione. I dati disponibili non autorizzano ancora conclusioni definitive. Mostrano però qualcosa che fino a pochi anni fa apparteneva soprattutto alla ricerca sperimentale: la possibilità di imitare una variante genetica protettiva contro patologie ampiamente diffuse, attraverso un intervento mirato e di alta efficacia di correzione del dna. Se si arriverà all’approvazione, sarà l’ennesima dimostrazione di quanto il controllo del linguaggio genetico con cui si esprimono le nostre cellule, attraverso l’uso di RNA, rappresenti una fase nuova della medicina.