Mar�a S�nchez-Monge MadridActualizado Martes,
julio
14:28Un equipo del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) ha descrito un nuevo mecanismo implicado en la enfermedad hereditaria cardiaca m�s frecuente y la principal causa de muerte s�bita en j�venes y en deportistas, la miocardiopat�a hipertr�fica. Adem�s, ha confirmado la eficacia del �nico f�rmaco dirigido disponible frente a ella, mavacamten, en un modelo de rat�n.La miocardiopat�a hipertr�fica se caracteriza por un engrosamiento anormal del m�sculo card�aco y por una contractilidad (capacidad de las c�lulas del m�sculo card�aco o cardiomiocitos para acortarse y generar fuerza en cada latido) demasiado en�rgica, lo que puede dificultar el bombeo de sangre y, en los casos m�s graves, provocar arritmias fatales. Afecta a una de cada 250-500 personas en la poblaci�n general, seg�n datos de la Fundaci�n Espa�ola del Coraz�n y el CIBER de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV). En Espa�a se calcula que hay m�s de 95.000 personas con esta patolog�a.Esta enfermedad cardiaca est� originada por mutaciones en los genes que codifican las prote�nas del sarc�mero, la m�quina molecular del coraz�n, y entre ellas destacan especialmente las que afectan al gen MYBPC3, que codifica la prote�na C de uni�n a la miosina cardiaca (cMyBP-C), una de las prote�nas m�s frecuentemente implicadas en esta enfermedad.Ahora, este estudio aporta una importante novedad en la comprensi�n de esta enfermedad. "El trabajo se centra en estudiar el mecanismo molecular de un subgrupo de mutaciones en MYBPC3 que, a diferencia del tipo de mutaci�n m�s habitual, no reducen la cantidad de la prote�na, sino que alteran su capacidad de interactuar con otras prote�nas del coraz�n", explica Laura Sen-Mart�n, autora principal de la investigaci�n, quien aclara que "hasta ahora, el mecanismo exacto por el que estas mutaciones causan la enfermedad no estaba bien definido".Para saber m�sAs�, el nuevo mecanismo de patogenicidad propuesto no se fundamenta en una disminuci�n de la prote�na C, sino que "reduce la afinidad de uni�n con la prote�na vecina, que es la miosina", explica Sen-Mart�n, investigadora predoctoral del CNIC. "De esta forma, la miosina se vuelve hiperactiva, hipercontr�ctil, y eso es lo que luego resulta por compensaci�n en el fenotipo de hipertrofia". En el subgrupo de pacientes con estas mutaciones, "lo que podr�a ocurrir es que la interacci�n fallara y la miosina estuviera m�s libre", apostilla la cient�fica. Los detalles del trabajo se acaban de publicar en Nature Cardiovascular Research.El equipo de investigaci�n desarroll� un modelo animal que reproduce las caracter�sticas b�sicas de la enfermedad. En concreto, generaron ratones portadores de una variante de la prote�na C denominada R502W. Este modelo no solo condujo a la identificaci�n del nuevo mecanismo de patogenicidad, sino que su utilidad fue m�s all� y permiti� confirmar la eficacia de mavacamten.Este medicamento act�a sobre la miosina, modulando su actividad y reduciendo la contracci�n excesiva del coraz�n. Los resultados mostraron que el tratamiento fren� el remodelado patol�gico del m�sculo card�aco tanto en el modelo experimental R502W como en un modelo de p�rdida completa de la prote�na C. No obstante, la tolerancia al ejercicio solo mejor� en los ratones R502W.El f�rmaco demostr� tambi�n su eficacia en tejido card�aco generado en el laboratorio a partir de cardiomiocitos humanos derivados de c�lulas madre inducidas, ya que redujo la fuerza de contracci�n elevada del tejido enfermo, lo que, seg�n los autores, refuerza la posible relevancia cl�nica de los hallazgos."El mavacamten y mol�culas similares est�n transformando el tratamiento de los pacientes con miocardiopat�a hipertr�fica; sin embargo, no todos los pacientes responden de la misma manera", explica Jorge Alegre-Cebollada, l�der del Grupo de Mec�nica Molecular del Sistema Cardiovascular del CNIC e investigador del CIBERCV. En su opini�n, "este trabajo sugiere que la causa de esta efectividad desigual no se debe a las diferentes mutaciones que portan los pacientes".Al confirmar que mavacamten es eficaz con independencia del mecanismo molecular que subyace al desarrollo de la enfermedad, los resultados del estudio ampl�an el espectro de pacientes que podr�an beneficiarse del tratamiento. Por otro lado, el nuevo modelo experimental puede ser �til para "entender si la administraci�n temprana de mavacamten puede mejorar los resultados terap�uticos, un asunto que todav�a no est� resuelto en el �mbito cl�nico", indica Sen-Mart�n. La cient�fica considera que se trata de un modelo "bastante traslacional" que permitir� probar "otros muchos f�rmacos". En este sentido, el equipo del CNIC tiene previsto explorar "otras v�as que tambi�n est�n alteradas en miocardiopat�a hipertr�fica, como puede ser la se�alizaci�n de calcio o incluso otros inhibidores de miosina de �ltima generaci�n".
