Terapia genica in uteroUno studio italiano apre la strada a trattamenti fetali per malattie genetiche gravi, ma la sicurezza resta la sfida principaledi Michela Moretti23 settembre 20253' di lettura3' di letturaCorreggere una mutazione genetica prima che causi danni irreversibili. È l’ambizione della terapia genica in utero, un campo emergente della medicina fetale che punta a intervenire prima della nascita, quando gli organi sono ancora in fase di sviluppo e il sistema immunitario del feto è più tollerante. «L’idea è anticipare il trattamento di malattie gravi a esordio neonatale, trasformandole in condizioni potenzialmente curabili», spiegano Dario Brunetti (Fondazione Irccs Istituto Neurologico Carlo Besta) e Nicola Persico (Fondazione Irccs Ca’ Granda, Ospedale Maggiore Policlinico di Milano), tra i protagonisti di uno studio preclinico recentemente condotto in Italia su modello animale di grandi dimensioni.La tecnica sperimentata in ItaliaNel loro lavoro, i ricercatori hanno messo a punto una tecnica minimamente invasiva per la somministrazione intrauterina di vettori virali, guidata da ecografia. I test sono stati condotti su feti di maiale – modello particolarmente adatto per dimensioni, anatomia e sviluppo fetale simili all’uomo – per valutare la fattibilità della procedura e gli effetti a breve termine. «È la prima esperienza traslazionale significativa in Italia su questo fronte», sottolineano. Lo studio non ha affrontato una patologia specifica, ma ha posto le basi tecniche e di sicurezza per futuri protocolli terapeutici.Malattie potenzialmente trattabiliLe applicazioni potenziali sono numerose, ma richiedono una diagnosi genetica prenatale precoce. «Parliamo di patologie in cui il danno inizia già durante la gravidanza», spiegano. Tra queste Brunetti e Persico citano le malattie mitocondriali gravi, che compromettono già in utero lo sviluppo del cervello e di altri organi vitali; malattie neurodegenerative come l’Atrofia muscolare spinale (Sma) tipo 1, che danneggia i motoneuroni fin dalle ultime fasi della gravidanza. «La terapia genica in utero potrebbe curare anche distrofie muscolari congenite, che portano a debolezza muscolare e fibrosi già alla nascita, malattie metaboliche come la malattia di Wilson, in cui l’accumulo di metaboliti tossici comincia prima della nascita; e malattie polmonari congenite, come le sindromi da deficit di surfattante, che causano insufficienza respiratoria neonatale e la fibrosi cistica, per ridurre il danno polmonare già in fase fetale».Sfide e limiti da superareMolti però sono ancora i limiti da superare. Primo fra tutti: la sicurezza della procedura per madre e feto. La terapia genica in utero porta con sé rischi come infezioni, parto prematuro o lesioni fetali. Inoltre, l’efficacia della terapia dipende dalla distribuzione uniforme nei vari organi, cosa non sempre garantita: «nei nostri modelli animali abbiamo osservato una concentrazione preferenziale nel fegato, meno nel cervello», spiegano i ricercatori Brunetti e Persico. Per ogni singola malattia genetica bisognerà trovare il miglior compromesso tra epoca di somministrazione e dose. Se troppo bassa si rischia una “diluizione” del transgene con la crescita dell’organismo rendendone transitorio il beneficio. Al contrario, le alte dosi potrebbero causare tossicità epatica, cardiaca o renale, già osservata in alcuni studi clinici postnatali. Attualmente i due ricercatori insieme al team di Avantea (azienda Biotech cremonese specializzata nelle tecnologie riproduttive animali) stanno conducendo vari esperimenti per valutare l’efficacia e la sicurezza della tecnica su un modello suino di Sindrome di Leigh (una grave malattie mitocondriale pediatrica). «Dopo questi esperimenti avremo dei dati più solidi che permetterebbero un eventuale traslazione della tecnica sui pazienti», affermano.Aspetti regolatori ed eticiA oggi, non esistono ancora trial clinici attivi in Italia, ma il Paese è allineato con la maggior parte dell’Europa. Più avanti sono Regno Unito e Stati Uniti: la Mhra inglese ha già approvato studi clinici di terapia cellulare fetale, e gruppi di ricerca a Philadelphia e Houston sono impegnati in trial sperimentali per immunodeficienze.