�lvaro Pascual-Leone, profesor de neurolog�a en la Facultad de Medicina de Harvard y director m�dico de Tetraneuron (spin-off del Instituto Cajal-CSIC), vuelca todo su entusiasmo cient�fico en un proyecto de esta compa��a biotecnol�gica que podr�a suponer un antes y un despu�s en la enfermedad de Alzheimer: el primer ensayo en humanos de TET101, una terapia g�nica dise�ada para actuar sobre mecanismos fundamentales de la funci�n neuronal y la neurodegeneraci�n. El ensayo cl�nico se iniciar� a principios de 2027 en el Hospital St. Vincent Melbourne (Australia), mientras la compa��a contin�a trabajando en los procedimientos regulatorios necesarios para extender el programa a Europa y, sobre todo, en Espa�a, que es donde se gest� la terapia y se han desarrollado los ensayos precl�nicos de la mano de Jos� Mar�a Frade, investigador del Instituto Cajal.Para saber m�sPregunta. �En qu� punto nos encontramos en la comprensi�n de los mecanismos implicados en la enfermedad de Alzheimer?Respuesta. Estamos en un momento ilusionante desde la perspectiva de los enfermos. La raz�n es que hay mucha mayor claridad sobre la complejidad. S� que suena un poco parad�jico, pero ahora tenemos claro que es una enfermedad con muchos sistemas involucrados y muchas v�as patog�nicas distintas. La forma tradicional de pensar en ella, que sugiere que el problema simplemente es de la prote�na amiloide, o de otra prote�na, tau, es excesivamente simplista. Es mucho m�s complicada porque hay toda una serie de distintas cascadas patog�nicas que acaban dando lugar al dep�sito de amiloide y de tau, pero tambi�n a la neurodegeneraci�n, as� como a procesos de inflamaci�n cerebral, de activaci�n de microgl�a (c�lulas inmunitarias del cerebro) de forma patol�gica, alteraci�n de la capacidad del cerebro de limpiar sustancias t�xicas... La raz�n por la que es ilusionante es porque entender todas esas complejidades proporciona nuevas dianas concretas con potencial de intervenci�n terap�utica. En este momento hay m�s de 140 ensayos cl�nicos en fase III, cuyos resultados se difundir�n a lo largo del pr�ximo a�o. Por lo tanto, en primer lugar, se va a multiplicar el n�mero de posibles abordajes y vamos a poder empezar a hacer un manejo mucho m�s preciso, en el sentido de definir qu� diana es la �ptima para cada enfermo. En segundo t�rmino, vamos a poder combinar distintos enfoques terap�uticos para no poner todos los huevos en la misma cesta, sino que podamos combinar distintas dianas terap�uticas para obtener un mejor resultado cl�nico. Y hay que tener en cuenta que ya contamos con agentes terap�uticos nuevos, los anticuerpos monoclonales, que tienen su eficacia, aunque no sea el efecto curativo que algunos esperaban.P. De todos los mecanismos implicados en el alzh�imer que se est�n investigando, �hay alguno que se perfile como m�s destacado?R. La respuesta a esta pregunta conecta con la terapia g�nica desarrollada por Jos� Mar�a Frade. Es dif�cil apostar por una diana que pueda ser totalmente curativa. Por eso, cada vez se est�n explorando m�s los abordajes de combinaci�n de terapias, para no esperar que una sola diana sea la soluci�n, sino llegar a un manejo similar al que se ha hecho en el c�ncer: tener distintas dianas y que su combinaci�n sea lo que lleve a la eficacia. Esto es particularmente importante porque, adem�s de entender mejor la enfermedad de Alzheimer, ahora tambi�n tenemos una evidencia creciente de que, generalmente, la causa subyacente a las demencias no es solamente una patolog�a, sino que en la mayor�a de los casos hay una combinaci�n. Hay Alzheimer, pero adem�s hay alteraciones propias de la demencia con cuerpos de Lewy, problemas vasculares... Por otro lado, tambi�n hemos entendido que hay factores patog�nicos que aparecen de forma m�s temprana en la patolog�a. Se trata de factores que regulan la expresi�n de m�ltiples cascadas biol�gicas y m�ltiples genes y, por lo tanto, juegan un papel m�s central en la patogenia de la enfermedad y pueden ser dianas terap�uticas. Uno de ellos es el factor de transcripci�n E2F4 descubierto por Jos� Mar�a Frade en el Instituto Cajal, que juega un papel regulador cr�tico para miles de genes que tienen que ver con distintos aspectos de la funci�n y la homeostasis de las neuronas. Y est� alterado en la enfermedad de Alzheimer, entre otras enfermedades neurodegenerativas.P. �Podr�a describir en qu� consiste esta terapia g�nica que se va a empezar a ensayar en pacientes?Es un factor que tiene que ver con la regulaci�n de la funci�n sin�ptica neuronal -que es la base de la capacidad de aprendizaje y cognici�n-, pero adem�s tiene que ver con la regulaci�n de cascadas inflamatorias, con la estabilidad de las neuronas, con la respuesta a distintas patolog�as, con la homeostasis de la c�lula... Sabemos que, con la edad, este factor deja de estar activo debido al proceso qu�mico conocido como fosforilaci�n. Al fosforilarse, deja de poder hacer su labor. Y cuando eso ocurre, aumenta el riesgo de desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, entre otras cosas.As� se dise�� una terapia para borrar la 'enfermedad del olvido'Jos� Mar�a Frade encontr� una forma de modificar gen�ticamente ese factor de transcripci�n de manera que no pueda ser fosforilado y, por lo tanto, no pueda ser inactivado. Y esa es la gran innovaci�n de la compa��a Tetraneuron: que es posible inyectar esa forma no fosforilable del factor de transcripci�n en las neuronas, que de esa manera mantienen la resistencia a la patolog�a. Pero no solo eso, sino que tambi�n recuperan la funci�n perdida. El primer reto fue introducir ese factor no fosforilable, llamado E2F4DN, en las neuronas. Para ello, la terapia g�nica se basa en la utilizaci�n de un vector viral que lleva ese factor e infecta a las neuronas para introducirlo en ellas. Lo que quer�amos es que ese virus fuese espec�fico para neuronas, algo que es posible gracias a la ingenier�a gen�tica.El siguiente gran reto fue la introducci�n del virus en el cerebro, ya que si se inyecta en la sangre la barrera hematoencef�lica lo bloquea. Lo que hemos hecho es inyectarlo en el l�quido cefalorraqu�deo mediante una punci�n para que desde all� llegue a las estructuras cerebrales deseadas.Pregunta. �Cu�les han sido los resultados de los ensayos cl�nicos que han permitido avanzar hacia la fase cl�nica?R. Se han llevado a cabo a lo largo de los �ltimos diez a�os en ratones y primates, y en todos ellos se ha demostrado la seguridad de la t�cnica y su eficacia. Vale la pena destacar que, como las neuronas no cambian continuamente, una vez inyectado el virus ya permanece la forma modificada, por lo que solo hace falta una intervenci�n.La hip�tesis es que en humanos se va a traducir en la recuperaci�n de parte de la funci�n cognitiva perdida, de la memoria, de la capacidad de generar nuevos recuerdos, de la capacidad de reconocer a sus seres queridos, reconocerse a s� mismos, tener autoconciencia de sus d�ficits... P. �Por qu� han elegido Australia para iniciar los ensayos cl�nicos?R. Lo que queremos es hacerlos lo m�s pronto posible, y obviamente tambi�n pretendemos llevarlos a cabo en Espa�a. Todo el desarrollo de la tecnolog�a se ha hecho en Espa�a, la idea viene de Espa�a y no solo queremos que se beneficien los enfermos espa�oles, sino que el desarrollo cient�fico sea atribuible a la ciencia espa�ola. Lo que sucede es que en Australia hemos obtenido la aprobaci�n para hacer el ensayo m�s r�pido que en Espa�a, con lo cual vamos a empezar all�, pero el plan espec�fico es hacerlo tambi�n en Espa�a a lo largo del a�o que viene. P. �En qu� tipo de alzh�imer se va a probar la terapia g�nica?R. La idea inicial es hacerlo en enfermos con demencia moderada causada por la enfermedad de Alzheimer. Es importante destacar que la raz�n de empezar en estos pacientes es porque actualmente no tenemos nada que ofrecerles y uno de los resultados m�s llamativos de los ensayos precl�nicos es que esta terapia no solo previene el da�o, sino que adem�s recupera la funci�n perdida, ya que permite a las neuronas volver a establecer conexiones, recuperar la funci�n sin�ptica. Se podr�a convertir en el primer tratamiento eficaz para personas con una enfermedad m�s avanzada. De todas formas, soy cauteloso. Creo que es importante destacar que lo que funciona en ratones, o incluso en primates, hay que demostrar que tambi�n es eficaz en humanos. Lo que es ilusionante en este caso es que el mecanismo de acci�n, la forma biol�gica por la cual este tratamiento funciona a nivel cognitivo, es porque restaura la capacidad de lo que llamamos potenciaci�n a largo plazo (LTP), es decir, la plasticidad de las sinapsis cerebrales. Y la LTP es un mecanismo id�ntico en el molusco, en el rat�n, en el primate y en el humano. Est� muy bien demostrado que es exactamente el mismo sustrato biol�gico. Es lo que dio lugar al premio Nobel de Eric Kandel, quien lo demostr� en la aplysia, un molusco.