Nouvelles cibles pour les dégradeurs à colle moléculaire

Des chercheurs de l’EPFL ont combiné l’intelligence artificielle à des expériences à grande échelle pour identifier des protéines qui serviront de points de départ pour de nouveaux dégradeurs à colle moléculaire, une nouvelle classe de médicaments en train de transformer le traitement du cancer.Les cellules disposent de systèmes permettant d’identifier et d’éliminer les protéines dont elles n’ont plus besoin. Certains médicaments appelés « dégradeurs à colle moléculaire » (MGD) exploitent ce mécanisme en forçant une protéine à entrer en contact avec le système d’élimination de la cellule, qui l’ignorerait normalement. Signalée comme un déchet, la cible est alors détruite.La protéine IKZF1, exploitée par les tumeurs leucémiques pour survivre, en est un exemple. Le MGD se lie à une enzyme cellulaire de recyclage et reprogramme sa surface, ce qui lui permet de piéger une protéine cible et de la marquer avec des étiquettes chimiques signalant à la cellule de la détruire.L’une des enzymes par lesquelles agissent les MGD est appelée CRL4CRBN. Elle appartient à la famille des « ligases de l’ubiquitine E3 », des enzymes qui agissent comme des agents de contrôle qualité de la cellule en marquant des protéines indésirables spécifiques pour leur destruction.Les MGD pourraient potentiellement cibler des protéines que les médicaments conventionnels peinent à atteindre. Le problème est que les scientifiques ne connaissent pas encore l’éventail complet des protéines pouvant être recrutées par des systèmes tels que CRL4CRBN, ni comment concevoir des colles moléculaires agissant sélectivement sur une seule cible.Trouver les protéines à portéeDes chercheurs de l’EPFL, issus des groupes des professeurs Nicolas Thomä (Paternot Chair in Cancer Research) et Bruno Correia (Laboratoire de conception de protéines et d’immuno-ingénierie), se sont concentrés sur les protéines qui se lient à CRBN, la partie de l’enzyme CRL4CRBN qui reconnaît la protéine cible. Fait crucial, ils se sont concentrés sur des protéines qui se lient à CRBN mais qui ne sont pas nécessairement dégradées en présence d’une colle moléculaire, ces interactions faibles pouvant constituer des points de départ pour la mise au point de nouveaux dégradeurs.L’étude est publiée dans Nature Biotechnology.Tester des milliers d’interactionsLes chercheurs ont d’abord utilisé une méthode appelée GluePCA pour tester en parallèle des milliers d’interactions protéiques induites. Le système utilise des cellules de levure et relie l’interaction entre deux protéines à la croissance cellulaire. Si une MGD met en contact une protéine candidate et CRBN, les cellules croissent et produisent un signal mesurable.L’équipe a commencé par les doigts de zinc, de petites structures présentes dans de nombreuses protéines, y compris les facteurs de transcription qui régulent l’activité des gènes. Elle a identifié plus de 210 doigts de zinc présentant une liaison dose-dépendante à CRBN en présence du MGD pomalidomide, actuellement utilisé pour traiter le myélome multiple.Nombre des liants les plus forts étaient déjà des cibles connues des MGD. D’autres, plus faibles, n’avaient auparavant été rapportés comme dégradés qu’après optimisation de la colle moléculaire. Des études structurales et génétiques ont également montré que des doigts de zinc voisins peuvent renforcer ou affaiblir ces interactions, ce qui contribue à expliquer comment les MGD peuvent favoriser une protéine plutôt qu’une autre.Explorer les surfaces protéiques grâce à l’IALes scientifiques ont ensuite élargi la recherche en utilisant MaSIF-mimicry, une méthode basée sur l’IA qui compare les surfaces protéiques à l’échelle d’un protéome entier (l’ensemble des protéines d’un organisme). Plutôt que de rechercher des séquences similaires ou des structures globales, MaSIF-mimicry recherche de petites régions de surface ressemblant à celles utilisées par des cibles connues de CRBN.La recherche informatique a permis d’identifier plus de 7000 domaines protéiques candidats. Les chercheurs ont affiné cette liste et testé expérimentalement 1959 candidats principaux avec GluePCA. Ils ont ainsi découvert six substrats connus de CRBN et 43 domaines protéiques jusqu’alors non répertoriés se liant à la pomalidomide.Certaines protéines candidates semblaient se lier à CRBN selon des modalités différentes du motif structurel habituellement associé à ces médicaments. Les chercheurs ont identifié ces protéines grâce à MaSIF-mimicry, en raison de leurs similitudes au niveau de l’interface locale. Ce résultat suggère que les MGD pourraient potentiellement atteindre un éventail plus large de protéines.Des points de départ pour de nouveaux médicamentsEnfin, les scientifiques ont testé RNF39, un liant identifié par leur méthode, contre une chimiothèque ciblée de 960 MGDs et ont découvert un nouveau MGD pour cette protéine. Plus largement, leur approche permet d’identifier des protéines présentant déjà une certaine affinité pour le complexe de colle moléculaire CRBN, ce qui en fait des points de départ prometteurs pour la mise au point de nouveaux MGD.« Ces résultats nous donnent une réelle longueur d’avance pour cibler systématiquement des protéines longtemps considérées comme difficile à cibler; l’un des objectifs centraux du Centre pour la conception moléculaire en médecine (MDM) de l’EPFL est de cartographier de nouveaux points de départ pour les dégradeurs à colle moléculaire et de les transformer en stratégies thérapeutiques viables », déclare le professeur Nicolas Thomä, également directeur du Centre.Autres contributeursFriedrich Miescher Institute for Biomedical ResearchUniversité de BâleBarcelona Supercomputing CenterThe Barcelona Institute for Science and Technology (BIST)Wellcome Genome CampusUniversitat Pompeu Fabra (UPF)Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats (ICREA)FinancementProgramme de recherche Horizon 2020 de l’Union européenneFonds national suisse de la recherche scientifiqueRecherche suisse contre le cancerThe Mark Foundation for Cancer ResearchNovartis Research FoundationEMBOMinistère espagnol des Sciences et de l’InnovationRéférencesPius Galli, Shuhao Xiao (肖书豪, Yanxiang Meng, Alexander Hanzl, Alexandra M. Bendel, Regina Baur, Jacob D. Aguirre, Anna M. Diaz-Rovira, Maximilian R. Stammnitz, Georg Kempf, Lukas Kater, Kenji Shimada, Ye Wei (韦业), Andreas Scheck, Dominique Klein, Simone Cavadini, Ben Lehner, Guillaume Diss, Bruno E. Correia, Nicolas H. Thomä. Proteome-wide identification of the druggable CRBN interactome. Nature Biotechnology, 13 août 2026. DOI: 10.1038/s41587-026-03237-7