Incansable investigador sobre la enfermedad de Parkinson, el Dr. Eduardo Tolosa es un reputado neurólogo de gran prestigio internacional. Se formó en Barcelona y, tras una década ejerciendo en Estados Unidos, regresó a la ciudad condal, donde durante 25 años fue el jefe del Servicio de Neurología del Hospital Clínic de Barcelona, además de obtener la cátedra de Neurología de la Universidad de Barcelona o recibir premios como el Movements Disorders Research Award, otorgado por la American Academy of Neurology (AAN).A lo largo de su trayectoria de más de 40 años, se ha especializado en los trastornos del movimiento, especialmente en la enfermedad de Parkinson, llegando a convertirse en un referente internacional en este campo. El futuro de esta enfermedad puede vislumbrarse con esperanza gracias a los avances científicos logrados por investigaciones como las que él realiza, como el gran avance que han supuesto las terapias avanzadas como la estimulación cerebral profunda o sus hallazgos en la búsqueda de biomarcadores en las fases preclínicas del párkinson. Prevenir y actuar en las fases más iniciales de la enfermedad es clave.Para empezar, ¿por qué se produce el párkinson?Fue descrita por James Parkinson en 1817 y es una enfermedad neurodegenerativa asociada a una pérdida de las neuronas que producen dopamina (la sustancia negra) y a la presencia de los llamados cuerpos de Lewy, formados por agregados de una proteína, la alfa-sinucleína, en las neuronas residuales. La degeneración de neuronas origina un déficit de dopamina en los ganglios basales y es responsable del síndrome parkinsoniano clásico: lentificación de movimiento (bradicinesia), rigidez muscular y temblor en reposo. Otros síntomas, llamados no motores, ocurren también con frecuencia y pueden anteceder a los problemas motores mencionados por más de una década.¿Tiene un componente genético?En un número reducido de casos, un 5% aproximadamente, la enfermedad está causada por una mutación genética conocida. Son casos de párkinson genético o hereditario. En algunas poblaciones son frecuentes estos casos de párkinson genético; por ejemplo, en el País Vasco en España, en Israel o en el norte de África. En la gran mayoría de casos no conocemos la causa y a estos casos de causa desconocida, el 90%, se les llama Parkinson idiopático (de causa desconocida). Creemos que aspectos genéticos y ambientales, desconocidos aún, determinan la aparición de la enfermedad. Es importante saber que existen medicamentos que pueden producir síntomas idénticos a los del párkinson. Estos casos de párkinson farmacológico no son infrecuentes y en ellos, los síntomas desaparecen con la supresión del medicamento responsable. Síntomas similares pueden también, raramente, ocurrir en otras enfermedades neurodegenerativas, que llamamos párkinson atípicos.¿Qué síntomas son los más precoces de la enfermedad y cómo es su evolución?Los síntomas iniciales son variados. Es muy frecuente el temblor en una mano. También lentitud de movimientos que puede manifestarse al llevar a cabo cualquier actividad de la vida diaria, como afeitarse, comer, batir un huevo, cocinar, vestirse… A veces, los familiares notan que un brazo balancea menos al caminar. También son síntomas, a veces iniciales, una cierta pérdida de expresión facial y un menor volumen de voz. No es raro que la escritura cambie, haciéndose la letra más pequeña. Los síntomas no motores precoces frecuentes son la pérdida de olfato y el estreñimiento, muy frecuente. Más raramente, las alteraciones del sueño, en particular pesadillas intensas y en general de contenido agresivo que aparecen durante la fase de sueño REM (hablamos entonces de trastorno de conducta en fase REM). Una cierta apatía o desinterés por las cosas de cada día puede ser muy evidente a veces.¿Y cómo evoluciona la enfermedad?La evolución es muy variable. Con el paso del tiempo se hacen difíciles movimientos tan simples como levantarse de una silla o darse la vuelta en la cama. El temblor puede extenderse al otro lado del cuerpo. Pueden aparecer cambios en la postura, al igual que en las de la marcha. El paciente camina con el tronco flexionado, arrastrando los pies, con pasos cortos y ausencia de balanceo de los brazos. También pueden existir bloqueos de la marcha (fenómeno de “congelación”), que suelen ser más manifiestos cuando se inicia la marcha. Los bloqueos de la marcha se asocian con frecuencia a caídas.En el párkinson se estima que la disfunción de las neuronas se inicia mucho antes de que aparezcan los síntomas clásicos motoresEduardo TolosaY para cada persona es un mundo diferente.Claro, la evolución de los síntomas depende en gran manera de la respuesta al tratamiento y varía mucho de una persona a otra. No tenemos medicamentos que ralenticen la progresión, pero sí hay varios medicamentos y estrategias no medicamentosas que alivian de forma importante los síntomas de la enfermedad y que permiten que muchos de los síntomas descritos o no aparezcan o solo se manifiesten al cabo de varios años. Eso hace que el paciente continúe llevando a cabo las actividades de la vida diaria con pocos problemas y una buena calidad de vida.¿Qué es la fase prodrómica de la enfermedad?En el párkinson se estima que la disfunción de las neuronas se inicia mucho antes de que aparezcan los síntomas clásicos motores. En esta fase premotora o prodrómica pueden aparecer síntomas como dolor en un hombro, pérdida de olfato (hiposmia), pesadillas nocturnas violentas, depresión, ansiedad o síntomas como estreñimiento o disfunción miccional o eréctil. Estos síntomas no motores anteceden en años, o incluso décadas, al inicio de los síntomas motores clásicos. Apoyan un diagnóstico de párkinson prodrómico la detección de déficit de dopamina en los ganglios basales (por ejemplo, detectado en un DATSCAN, una prueba médica de medicina nuclear que sirve para ver cómo funciona la dopamina en el cerebro) o la detección de agregados de sinucleína patológica en el líquido cefalorraquídeo.Lee también¿Afecta de manera distinta a hombres y mujeres?Los hombres tienen aproximadamente 1,5 veces más probabilidades de desarrollar la enfermedad (lo que representa cerca del 60% de los casos frente al 40% en mujeres). En las mujeres, los síntomas no motores como ansiedad, dolor o depresión son algo más frecuentes. Se cree que los estrógenos desempeñan un papel neuroprotector, lo que podría retrasar la aparición o reducir el riesgo de desarrollar párkinson. Las mujeres son significativamente más propensas a desarrollar algunas complicaciones del tratamiento con el medicamento levodopa. Por ello, los ajustes de dosis deben ser mucho más precisos y cautelosos. Por motivos diversos, las mujeres suelen ser derivadas con menor frecuencia o en etapas más tardías a neurólogos especialistas en trastornos del movimiento y representan, aproximadamente, el 30% de las cirugías cerebrales de párkinson.¿Se puede tener esta enfermedad sin tener temblor?El temblor, aunque es el síntoma más popularmente conocido, no afecta a todos los pacientes. Entre un 20% y un 30% de las personas diagnosticadas con párkinson no experimentan temblores. Por otro lado, puede ser el síntoma principal y casi exclusivo de la enfermedad. En estos casos, la enfermedad suele tener una progresión más lenta.Tolosa, durante el 6.º Congreso Mundial de Parkinson de Barcelona, en 2023. Llibert Teixidó / Propias¿Provoca también deterioro cognitivo?Es común un leve grado de disfunción cognitiva con alteraciones de memoria y del lenguaje de expresión (anomia). Se atribuye a la presencia de cuerpos de Lewy en regiones del cerebro relacionadas con funciones cognitivas. Al avanzar la enfermedad, tras 15 o 20 años de evolución, aproximadamente un 80% de los pacientes desarrolla una demencia franca que afecta de forma significativa a la autonomía cotidiana. Es más frecuente en los casos en los que la enfermedad tiene un comienzo en edades avanzadas.¿Hay factores que nos hacen más propensos a padecer esta enfermedad?Los factores de riesgo para el párkinson mejor documentados son el envejecimiento (ya que la enfermedad es más frecuente a partir de los 60 años), la genética (tener uno o más familiares que padecen párkinson) y ciertos factores ambientales como exposición a pesticidas o traumatismos craneoencefálicos repetidos. El párkinson es, además, más frecuente en sujetos no fumadores.¿Se puede prevenir de alguna manera?No existe una forma garantizada de prevenir la enfermedad, ya que en la mayoría de las personas intervienen factores genéticos e imponderables del envejecimiento. Sin embargo, la evidencia científica demuestra que adoptar determinados hábitos de vida y reducir la exposición a ciertos factores ambientales puede disminuir el riesgo relativo de desarrollarla o retrasar su aparición.¿Eso cómo se traduce a la práctica?La estrategia protectora con mayor respaldo científico es el ejercicio físico aeróbico regular. Practicar al menos 150 minutos semanales de ejercicio moderado a intenso (caminar a buen ritmo, nadar, montar en bicicleta…) promueve la neuroplasticidad, reduce el estrés oxidativo y estimula la liberación de factores que protegen las neuronas. Una evidencia médica discreta sugiere que una dieta de patrón mediterráneo (rica en frutas, verduras, frutos secos, legumbres y aceite de oliva) y baja en grasas saturadas puede tener un efecto preventivo. Reducir factores de riesgo ambientales, como evitar la exposición a pesticidas y disolventes, y una protección contra traumatismos craneales severos o repetidos son también estrategias preventivas.El párkinson es más frecuente en sujetos no fumadoresEduardo TolosaUsted fue pionero en utilizar terapias avanzadas como la estimulación cerebral profunda. ¿En qué consiste?La cirugía lesional estereotáctica clásica (talamotomía, palidotomía) ha sido sustituida casi por completo por nuevas técnicas quirúrgicas basadas en la estimulación eléctrica de alta frecuencia de ciertos núcleos cerebrales, llamada Estimulación Cerebral Profunda (ECP). La ECP es una técnica quirúrgica diseñada para controlar los síntomas motores de la enfermedad cuando los medicamentos (como la levodopa) ya no logran mantener una respuesta estable o provocan efectos secundarios severos como las discinesias (movimientos involuntarios). También se utiliza en casos de temblor que no responde a la medicación.¿Y cómo se realiza?En la ECP se introducen unos electrodos en los núcleos del cerebro encargados del control de movimientos, sin producir ningún tipo de lesión, con el fin de ocasionar una inhibición de los mismos a través de una corriente eléctrica generada por un generador de impulsos (neuroestimulador) El estimulador o “marcapasos” se implanta bajo la piel, por debajo de la clavícula o en el abdomen y se conecta, por debajo de la piel, con un fino cable, con los electrodos cerebrales. Actualmente, se utilizan dos dianas quirúrgicas, según la sintomatología predominante: el núcleo pálido y el núcleo subtalámico. La estimulación del núcleo subtalámico permite reducir las dosis de levodopa, lo que conlleva una importante mejoría en los efectos secundarios de la medicación. Aunque la ECP no cura ni enlentece la progresión de la enfermedad, constituye un avance terapéutico de primer orden.Lee también¿Es apta para todos los pacientes?Gran parte del éxito consiste en la selección correcta del candidato. La presencia de síntomas y signos incapacitantes que no mejoran con levodopa —como, por ejemplo, congelación de la marcha y caídas, y una edad superior a los 70 años— desaconseja la ECP. El riesgo quirúrgico de una complicación grave se estima en menos de un 4 %, pero hay complicaciones que no son infrecuentes e incluyen alteraciones del habla y de la conducta o alteraciones derivadas del neuroestimulador o del material implantado (como infección o implantación incorrecta). Los efectos secundarios derivados de la estimulación son generalmente reversibles, ajustando la programación externa del estimulador.¿Qué otro tipo de terapias de este tipo se utilizan?Una nueva técnica quirúrgica, inicialmente utilizada para el tratamiento del temblor esencial, se aplica ahora también con éxito en la enfermedad de Parkinson; es el ultrasonido focalizado de alta intensidad guiado por resonancia magnética (HIFU). Es una técnica quirúrgica no invasiva que, a través de ultrasonido, permite crear una pequeña lesión térmica milimétrica en regiones profundas del cerebro sin necesidad de abrir el cráneo. La resonancia magnética en tiempo real permite guiar el haz de ultrasonido con gran precisión para evitar dañar estructuras adyacentes.Las mujeres sufren menos párkinson que los hombres. Iza Habur¿Cuándo se usa?En la enfermedad de Parkinson, el HIFU se utiliza principalmente en fases intermedias o avanzadas en situaciones muy concretas: pacientes cuyo síntoma principal es el temblor que no responde de manera adecuada al tratamiento farmacológico. Esta es la indicación más consolidada, pero, en ocasiones, se utiliza también en casos en los que los medicamentos causan movimientos involuntarios secundarios o pierden efecto rápidamente. El procedimiento está diseñado principalmente de forma unilateral para tratar el lado más afectado del cuerpo, por ejemplo, la mano dominante si el temblor impide comer o escribir. Otros pacientes con riesgo quirúrgico elevado para intervenciones invasivas como la ECP, o que rechazan la implantación de electrodos o marcapasos, pueden ser también candidatos a cirugía HIFU.¿Qué ventajas tiene esta técnica frente a la estimulación cerebral profunda?Que no es invasiva. No requiere implantar ningún material en el cerebro y la recuperación poscirugía es inmediata, con el alta a las 24 horas o menos. Por otro lado, la lesión que produce el HIFU no es reversible y habitualmente la cirugía es unilateral.Ahora investiga en la búsqueda de biomarcadores en las fases preclínicas del párkinson. ¿Cuáles son?Recientemente, se han identificado biomarcadores del párkinson que están revolucionando la manera de entender y diagnosticar la enfermedad. Estos biomarcadores reflejan de forma fiable las alteraciones básicas de la enfermedad: lesión de las células que producen dopamina en la sustancia negra y depósito de la proteína anormal alfa-sinucleína en las neuronas. La lesión de las células que producen dopamina se detecta por medio de una prueba de imagen. La más conocida y utilizada es el DATSCAN, que permite visualizar un déficit de dopamina en el cerebro, un elemento diagnóstico clave del párkinson. Los ensayos de amplificación de α-sinucleína (SAA), por otro lado, permiten detectar la presencia de agregados de sinucleína anormal en el líquido cefalorraquídeo (obtenido por punción lumbar) o en otros tejidos como la piel.¿Y qué ocurre?Que si estos dos marcadores —DATSCAN y SAA— son positivos y el paciente tiene síntomas de párkinson motores o no motores, la probabilidad de que tenga un párkinson inicial es muy alta. Sin embargo, si los marcadores son positivos, pero el paciente no tiene síntomas, es más difícil establecer un diagnóstico definitivo. Aclarar cuándo aparecerán los síntomas del párkinson en estos sujetos sin síntomas es hoy en día un área de investigación importantísima. Los marcadores genéticos son otro tipo de biomarcadores muy importantes. La presencia de una mutación genética causante de párkinson eleva el riesgo de tener la enfermedad de forma significativa. El estudio de marcadores genéticos en sujetos sin síntomas o síntomas prodrómicos de la enfermedad es otra área de investigación clave para poder identificar casos de párkinson preclínico.¿Cuál es el objetivo de estudiar estos biomarcadores?Diagnosticar la enfermedad en fases preclínicas a través de biomarcadores tiene como objetivo el poder aplicar en estas fases estrategias preventivas para evitar así que se manifieste más tarde. Este es el gran reto del párkinson en la actualidad: desarrollar tratamientos preventivos o que enlentezcan su progreso y aplicarlos cuanto antes, a ser posible antes de que aparezcan los síntomas.Por lo tanto, ¿la clave está en actuar en las fases preclínicas del párkinson?La investigación más puntera actual intenta diseñar e implementar tratamientos que se puedan aplicar en estas fases preclínicas o prodrómicas, para evitar o retrasar la aparición del párkinson “clínico”. Las estrategias de prevención de la enfermedad, para ser realmente eficaces, habrá que aplicarlas en fases preclínicas y prodrómicas. Para ello ha de ser posible diagnosticar sujetos que estén en fase preclínica o prodrómica, y los biomarcadores son clave para poder establecer este diagnóstico precoz. Lo cierto es que tratar la enfermedad en sus etapas iniciales aumenta drásticamente la efectividad de las nuevas terapias.El párkinson puede pasar de ser una enfermedad progresiva a una condición manejable detenida a tiempoEduardo Tolosa¿Diría que estamos cerca de encontrar una cura?Actualmente no existe una cura definitiva para la enfermedad de Parkinson, pero la investigación científica se encuentra en su momento de mayor avance e innovación. El enfoque médico está cambiando de simplemente controlar los síntomas a detener, frenar o revertir el progreso de la enfermedad. Las líneas de investigación más prometedoras que están transformando el panorama actual incluyen inmunoterapia y anticuerpos (contra la alfa-sinucleína). También existe la terapia génica, diseñada para corregir alteraciones genéticas o reprogramar células para que vuelvan a sintetizar dopamina de manera natural. Otro aspecto interesante es la reutilización de fármacos (agonistas GLP-1), desarrollados originalmente para la diabetes, pero que han mostrado propiedades neuroprotectoras con capacidad para frenar la progresión del deterioro motor en ensayos clínicos. Además, en el campo de la detección precoz y los biomarcadores, se desarrollan análisis de sangre y pruebas de líquido cefalorraquídeo que detectan la enfermedad años antes de que aparezcan los síntomas motores.¿Es un futuro esperanzador?Aunque no hay una “cura mágica” comercializada a corto plazo, el paradigma científico apunta a que en los próximos años el párkinson pasará de ser una enfermedad neurodegenerativa progresiva a una condición manejable que pueda detenerse a tiempo.