Per la prima volta, una pillola antivirale ha dimostrato di poter prevenire il Covid in persone esposte in casa a SARS-CoV-2, secondo i risultati di uno studio clinico pubblicato sul New England Journal of Medicine.Ma perché occuparsi ancora di questo virus?La risposta è semplice: noi ci dimentichiamo dei virus, ma quelli non si “scordano” di noi. A ricordarcelo adesso è Ebola, con l’epidemia in Repubblica Democratica del Congo e Uganda, dichiarata dall’Organizzazione mondiale della sanità emergenza di sanità pubblica di rilevanza internazionale; nessuno ne parlava da tempo, e adesso eccoci qua. I virus spariscono dall’attenzione generale, continuano a circolare in serbatoi, territori o popolazioni vulnerabili, cambiano, ritornano. Ogni ritorno trova la sanità nelle condizioni in cui l’ha lasciata la ricerca precedente. Se nel frattempo sono stati costruiti farmaci, vaccini, diagnostica, reti di sorveglianza e procedure di intervento, il margine di risposta aumenta. Se l’interesse si spegne insieme alla memoria dell’ultima crisi, il nuovo focolaio viene accolto con strumenti vecchi, scorte insufficienti e conoscenze incomplete.E dunque, lasciamo stare per un momento l’ultimo ritorno di fiamma di Ebola, e occupiamoci del ben più infettivo coronavirus pandemico e degli ultimi risultati che la ricerca ha ottenuto. Il farmaco si chiama ensitrelvir, è prodotto da Shionogi e in Giappone è commercializzato come Xocova. È un inibitore della proteasi principale di SARS-CoV-2, detta anche proteasi 3C-like o Mpro. Il virus, per replicarsi, produce lunghe poliproteine che devono essere tagliate in componenti funzionali; senza quel processamento, la macchina replicativa non procede correttamente. Ensitrelvir colpisce questo passaggio. La sua importanza non dipende soltanto dal risultato ottenuto nello studio di profilassi post-esposizione, ma dalla natura del bersaglio. La proteina Spike, che il virus usa per entrare nelle cellule, è esposta alla pressione degli anticorpi e cambia rapidamente quando l’immunità della popolazione seleziona varianti capaci di sfuggire al riconoscimento. La proteasi virale è interna al ciclo replicativo e funzionalmente più vincolata. Può mutare, può diventare sede di resistenza farmacologica, e nessun bersaglio antivirale resta garantito per sempre. Tuttavia, un enzima essenziale, conservato perché necessario alla replicazione, offre una base razionale per costruire munizioni che possano restare utili anche davanti a futuri ritorni del virus.Lo studio SCORPIO-PEP ha arruolato contatti domestici di persone con Covid fra giugno 2023 e settembre 2024. I partecipanti erano negativi al test al momento dell’ingresso nel trial e ricevevano il trattamento entro 72 ore dall’inizio dei sintomi nel caso indice. Si è trattato di uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo – dunque uno studio con tutti i crismi. Ensitrelvir veniva somministrato per cinque giorni, con una dose di carico di 375 milligrammi il primo giorno e 125 milligrammi al giorno dal secondo al quinto. L’endpoint primario richiedeva due condizioni: diagnosi molecolare centralizzata mediante RT-PCR e comparsa di almeno uno dei sintomi prespecificati di Covid per almeno 48 ore entro il decimo giorno. Nella popolazione principale di analisi, 2.041 persone, il Covid sintomatico confermato si è verificato nel 2,9 per cento dei partecipanti trattati con ensitrelvir e nel 9,0 per cento di quelli assegnati al placebo. Il rapporto di rischio era 0,33, con intervallo di confidenza al 95 per cento fra 0,22 e 0,49. In termini assoluti, la differenza è di 6,1 punti percentuali: circa un caso sintomatico evitato ogni sedici persone trattate. La popolazione trattata è interessante perché connessa all’esposizione familiare. Una persona sviluppa Covid in casa; gli altri conviventi hanno già condiviso aria, stanze, pasti, assistenza, prossimità. Fra loro può esserci un anziano fragile, un trapiantato, un paziente oncologico, una persona trattata con farmaci immunosoppressori, un soggetto con più patologie croniche. In quella finestra, abbiamo avuto finora soprattutto istruzioni da dare: fare un test, controllare i sintomi, ridurre i contatti, intervenire rapidamente se la malattia compare. Ensitrelvir aggiunge una possibilità diversa: usare l’informazione sull’esposizione quando il tempo biologico per impedire o attenuare la malattia esiste ancora. È profilassi post-esposizione, un concetto ben noto in infettivologia: il contatto è già avvenuto, il rischio è documentato, l’intervento serve a impedire che l’infezione prenda corpo o diventi clinicamente rilevante.Il percorso che porta a questo risultato è fatto anche di insuccessi. Paxlovid ha avuto un ruolo nel trattamento precoce dei pazienti a rischio già infetti, ma nella prevenzione post-esposizione domestica il suo componente antivirale principale, nirmatrelvir, che colpisce la stessa proteasi virale, aveva ridotto le infezioni senza raggiungere una dimostrazione statisticamente solida. Gli anticorpi monoclonali avevano mostrato efficacia nelle prime fasi della pandemia, quando riconoscevano varianti sensibili, poi l’evoluzione antigenica di Omicron e dei suoi discendenti ne ha eroso progressivamente l’utilità.L’effetto del nuovo farmaco non riguarda soltanto l’endpoint clinico principale. Nello studio, le infezioni confermate, includendo forme sintomatiche e asintomatiche, sono state meno frequenti nel gruppo ensitrelvir: 14,0 per cento contro 21,5 per cento nel gruppo placebo. La misura più rilevante resta la malattia sintomatica, perché è quella che interessa direttamente il paziente, il medico e il sistema sanitario. Nei partecipanti con almeno un fattore di rischio per Covid grave, il Covid sintomatico confermato si è verificato nel 2,4 per cento dei trattati con ensitrelvir e nel 9,9 per cento dei soggetti assegnati al placebo, con un rapporto di rischio pari a 0,24. È il sottogruppo che indica l’uso più plausibile: persone esposte in modo certo, raggiungibili rapidamente, con una probabilità più alta di complicazioni.La sicurezza osservata nel trial sostiene un impiego selettivo. Gli eventi avversi sono stati registrati nel 15,1 per cento dei partecipanti trattati con ensitrelvir e nel 15,5 per cento di quelli trattati con placebo; gli eventi avversi seri nello 0,2 per cento in entrambi i gruppi. Nel periodo osservato non sono stati riportati ricoveri o decessi per Covid. Naturalmente, questi sono i dati di uno studio clinico, in ambiente controllato: l’uso reale richiederà decisioni regolatorie, criteri di priorità, attenzione alle interazioni farmacologiche, farmacovigilanza e valutazioni di costo-efficacia.Il Giappone ha già approvato ensitrelvir per l’uso post-esposizione; le decisioni di Stati Uniti, Europa e altri regolatori stabiliranno quanto questo risultato entrerà nella pratica clinica fuori dal paese in cui il farmaco è stato sviluppato.Abbiamo da questo ultimo studio un risultato clinico robusto in una situazione definita: finalmente, dopo anni di tentativi incompleti, un antivirale orale ha dimostrato di poter ridurre il rischio di Covid sintomatico nei contatti domestici.La sua importanza sta nel presente, per i fragili esposti in casa o in contesti assistenziali, e nel futuro, perché ogni ritorno di un virus premia le società che hanno continuato a costruire strumenti quando l’attenzione era già passata.Gli antivirali non si improvvisano durante l’epidemia successiva, si preparano prima, scegliendo bersagli che il virus può modificare solo pagando un prezzo biologico. La proteasi principale di SARS-CoV-2 appartiene a questa categoria: un punto interno, necessario, vincolato, che dà maggiori speranze per rimanere bersagliabile anche in caso di ulteriore evoluzione del virus.