Mar�a S�nchez-Monge MadridActualizado Domingo,

julio

20:02El proyecto de investigaci�n Leukodomics, dirigido a la comprensi�n integral de la leucemia infantil, ha superado su primera fase. Su principal activo son los denominados gemelos digitales, que son dobles virtuales de cada paciente que integran todos sus datos cl�nicos y biol�gicos para anticipar la evoluci�n de la enfermedad y ayudar a elegir el tratamiento m�s adecuado. No es una fotograf�a fija, sino un modelo que aprende y mejora con la nueva informaci�n que se le suministra.Los primeros resultados, fruto del an�lisis retrospectivo de los datos de 35 pacientes, son muy positivos. El modelo preliminar ha demostrado ser capaz de predecir con �xito qu� ni�os van a recaer, incluyendo aquellos que con los criterios actuales fueron clasificados como de bajo riesgo pero finalmente no respondieron al tratamiento. Al clasificar mejor a los pacientes, esta herramienta abre la puerta a la administraci�n de terapias m�s ajustadas: m�s intensas para leucemias agresivas o menos para evitar toxicidad innecesaria.La leucemia representa el 30% de todos los c�nceres pedi�tricos, siendo la leucemia linfobl�stica aguda B la forma m�s com�n hasta los 18 a�os (80% de los casos). Cada a�o se diagnostican en Espa�a entre 300 y 400 casos en ni�os y adolescentes, el 80% de los cuales se curan gracias a los avances de las �ltimas d�cadas. Algo que, seg�n, apunta Manuel Ram�rez Orellana, jefe de la Secci�n de Oncolog�a, director de Terapias Avanzadas del Hospital Infantil Universitario Ni�o Jes�s de Madrid y coordinador del proyecto, ha sido posible gracias a que "a ambos lados del Atl�ntico se constituyeron grupos nacionales para diagnosticar, tratar y evaluar la enfermedad de un modo homog�neo". Constituye "una historia de �xito", pero sigue habiendo un 20% de ni�os que no se curan y ese es, precisamente, el objetivo de Leukodomics: conseguir que ese porcentaje llegue a cero.La obtenci�n de un gemelo digital consiste, en primer t�rmino, en generar toda la informaci�n posible de cada ni�o o adolescente al que se diagnostique una leucemia: historia cl�nica, pruebas de laboratorio, tratamiento, respuesta, toxicidad... "Pero no es la �nica informaci�n", advierte Ram�rez Orellana. "A las muestras de esos ni�os se les hacen estudios muy profundos, ya que ahora la tecnolog�a permite conocer en cada c�lula maligna c�mo est�n los genes, d�nde est�n las mutaciones, c�mo est� la estructura de ese genoma, c�mo est� la epigen�tica, c�mo est�n las prote�nas, etc.". El resultado final son m�ltiples capas de informaci�n que es necesario integrar para poder extraer los datos �tiles. "Hemos estado dos a�os y medio generando informaci�n y ahora empezamos a integrarla", expone el especialista.De la cl�nica a la biof�sicaEn el estudio retrospectivo inicial se ha identificado un conjunto de variables que permiten predecir el comportamiento de cada paciente antes de administrar el tratamiento. El siguiente paso ser� validarlo, y con ese fin se ha obtenido financiaci�n para otros cuatro a�os. Esta nueva fase incorporar� m�s capas de datos.El grupo de Ram�rez Orellana aporta la visi�n cl�nica, que se complementa con una perspectiva m�s funcional desde el punto de vista biof�sico del comportamiento de las c�lulas en la leucemia, que es la que proporciona el equipo de Francisco Monroy, director de la Unidad de Biof�sica Traslacional del Instituto de Investigaci�n Sanitaria Hospital 12 de octubre y catedr�tico de la Universidad Complutense. Los dos capitanes del proyecto Leukodomics, que estar� presente en la cuarta edici�n del Ennova Health Day, organizado por Diario M�dico, Correo Farmac�utico y EL MUNDO, han descrito a este peri�dico las l�neas maestras actuales y futuras."Nuestra hip�tesis es que la c�lula en su contexto, que en el caso de la leucemia es la m�dula �sea, tiene un comportamiento diferente a las c�lulas normales que es el que da lugar a la enfermedad, pero no a una enfermedad que es �nica y determinada para todos los pacientes, sino que hay una enorme heterogeneidad en su manifestaci�n cl�nica", plantea Monroy. De hecho, en algunos casos el c�ncer est� presente desde el punto de vista molecular pero es subcl�nico. La idea es desentra�ar en cada caso concreto esa heterogeneidad que lleva a las divergencias observadas en la respuesta al tratamiento.El 'mecanoma' como pieza claveEl concepto emergente de mecanoma es una pieza fundamental de Leukodomics. La mecan�mica se puede definir como la disciplina que estudia las caracter�sticas biomec�nicas o biof�sicas de las c�lulas; en este caso, de la leucemia linfobl�stica aguda. Examina c�mo se comportan f�sicamente las c�lulas, incluyendo propiedades como la dureza, blandura, viscosidad, movilidad, actividad y consumo de energ�a. Este enfoque incorpora palabras, conceptos y unidades de medida de la f�sica (como newtons o julios), en consonancia con esa visi�n que va m�s all� de la bioqu�mica o la biolog�a molecular.Con las herramientas propias de la mecan�mica se miden alrededor de 200 variables mec�nicas para cada c�lula. Por ejemplo, la blandura o dureza de las c�lulas puede determinar su capacidad para saltar las barreras naturales del cuerpo y viajar a otros �rganos. "La inclusi�n de la capa biomec�nica ha demostrado una capacidad predictiva mejorada", precisa Monroy. En la cohorte retrospectiva inicial ha sido especialmente relevante para predecir eventos que la gen�mica y la prote�mica no hab�an podido predecir completamente, como la infiltraci�n del sistema nervioso central. Una c�lula m�s blanda podr�a ser m�s capaz de atravesar la barrera hematoencef�lica.Por lo tanto, el mecanoma es clave para construir el gemelo digital del paciente. Ayuda a establecer las conexiones entre los perfiles moleculares (el sustrato o las �rdenes escritas en los genes) y el comportamiento f�sico de las c�lulas (c�mo se manifiestan esas �rdenes a nivel funcional). Esto permite entender la cadena completa desde el mundo molecular hasta la manifestaci�n macrosc�pica de la enfermedad.Al integrar estos datos, el gemelo digital puede desvelar los mecanismos por los cuales un perfil molecular lleva a una manifestaci�n f�sica de las c�lulas y, por ende, a un determinado rasgo de la enfermedad (como la reca�da o la resistencia a un f�rmaco).En el proyecto se combinan diversas �micas para lograr una comprensi�n profunda e integral de la leucemia linfobl�stica aguda infantil. Junto a la mecan�mica, estas son las disciplinas m�s relevantes que se est�n utilizando en la actualidad o se incorporar�n pr�ximamente:Gen�mica: se analizan los genes, las mutaciones y la estructura del genoma para cada c�lula.Transcript�mica: estudia c�mo se expresan y se leen los genes.Epigen�tica: se analiza c�mo est� modulada la informaci�n gen�tica de las c�lulas malignas.Prote�mica: se examinan las prote�nas en las c�lulas. En la siguiente fase del proyecto se incorporar�n m�s an�lisis prote�micos.Metabol�mica: estudio de los perfiles de peque�as mol�culas (metabolitos) en las c�lulas para descubrir c�mo alteran su energ�a.Microbioma: c�mo influye la microbiota intestinal, tanto en la predisposici�n a la leucemia como en la respuesta al tratamiento.