Una macchina impazzita che corre senza freni verso l'autodistruzione. È la metafora, e l'assunto. Dal quale parte la nuova strategia terapeutica individuata dai ricercatori dell'Irccs Candiolo per combattere il tumore del colon-retto metastatico quando smette di rispondere alle cure tradizionali. Lo studio, pubblicato sulla prestigiosa rivista Embo Molecular Medicine e coordinato da Sabrina Arena, professoressa associata del dipartimento di oncologia dell'Università di Torino e responsabile del laboratorio di Translational Cancer Genetics dell'IRCSS, apre una nuova speranza per i pazienti che sviluppano la cosiddetta «resistenza acquisita» alle terapie mirate: il lavoro è stato possibile grazie al sostegno della Fondazione Piemontese per la Ricerca sul Cancro Onlus e della Fondazione Airc. Tumore del colon-retto in Italia: numeri e resistenza alle cure In Italia il tumore del colon-retto rappresenta la terza neoplasia negli uomini e la seconda nelle donne. Secondo I numeri del cancro in Italia 2025, nel 2026 sono stimate 48.706 nuove diagnosi, di cui 27.473 negli uomini e 21.233 nelle donne. «Da circa vent'anni, i farmaci dedicati rappresentano una colonna portante nel trattamento del tumore al colon-retto, contribuendo a prolungare la sopravvivenza dei pazienti - spiega Arena -. Tuttavia, il tumore è un'entità intelligente: sotto la pressione dei farmaci, impara a evolversi e a scappare, diventando resistente nel tempo in quasi tutti i casi». Lo studio - di cui Kristi Buzo, ricercatore dell'Istituto di Candiolo Irccs è primo autore - punta a soddisfare quello che gli specialisti definiscono «un bisogno clinico insoddisfatto». Quando la resistenza si manifesta, le opzioni per i pazienti diventano infatti drammaticamente limitate. Scoperta della proteina Wee1 e fragilità delle cellule tumorali I ricercatori hanno scoperto che le cellule tumorali resistenti, pur sembrando più forti, nascondono una fragilità: sono cariche di danni al Dna e soffrono di un elevato stress replicativo. Per sopravvivere, nonostante questi danni, il tumore si affida a una proteina chiamata Wee1, che funge da «freno di sicurezza»: ferma momentaneamente il ciclo cellulare, permettendo alla cellula malata di riparare il proprio Dna e continuare a dividersi. Strategia terapeutica Wee1 contro il tumore resistente La strategia «paradossa» dei ricercatori di Candiolo consiste nel bloccare questo freno. «Inibendo Wee1, la cellula tumorale è costretta a correre e dividersi senza controllo, portando con sé tutti i suoi errori genetici e metabolici fino a “schiantarsi” e andare incontro a morte cellulare», spiega Arena. Studio sugli organoidi e combinazione con chemioterapia Lo studio si è avvalso di una piattaforma d'avanguardia basata su diversi modelli di laboratorio, tra cui cellule, xenotrapianti e organoidi (mini-tumori coltivati in vitro derivati direttamente dai pazienti) che replicano fedelmente la resistenza umana. È in questo modo che i ricercatori hanno identificato nella proteina H2ax un indicatore utile per capire quali tumori sono più «danneggiati» e quindi più sensibili al trattamento. «La nostra ricerca dimostra che l'inibitore di Wee1 è estremamente efficace se combinato con la chemioterapia tradizionale - aggiunge Arena -. In questa combinazione, la chemio agisce come un «carburante tossico» che esaspera i danni, mentre il blocco di Wee1 impedisce ogni riparazione». Sperimentazione clinica e nuove molecole contro il cancro Sebbene si tratti di uno studio traslazionale, le basi sono solide. E i ricercatori guardano ora alla sperimentazione clinica. «Nonostante alcuni farmaci inibitori di Wee1 abbiano mostrato limiti legati alla tossicità, sono attualmente in sviluppo nuove molecole più selettive e potenzialmente meglio tollerate che colpiscono lo stesso bersaglio - conclude Arena -. Il nostro sogno è testare queste combinazioni in pazienti che hanno esaurito le opzioni dopo la terapia anti-Egfr. Abbiamo fornito il razionale scientifico e gli strumenti; ora tocca alla clinica trasformare questa scoperta in una nuova realtà terapeutica». Istituto di Candiolo eccellenza nella ricerca oncologica «Questo studio - commenta Anna Sapino, direttore scientifico dell'Istituto di Candiolo - conferma ancora una volta il ruolo dell'Istituto dell'Irccs come centro di eccellenza internazionale nella ricerca oncologica. La nostra forza risiede nella capacità di far dialogare costantemente il laboratorio e la clinica: i risultati ottenuti dalla Prof.ssa Arena dimostrano come l'investimento in tecnologie d'avanguardia che permettono la creazione di modelli sperimentali, come gli organoidi, e il talento dei nostri ricercatori permettano di trasformare la ricerca di base in risposte concrete per i pazienti. Continueremo a sostenere questo modello di innovazione che fa di Candiolo un punto di riferimento fondamentale nella lotta contro il cancro».