Los tratamientos basados en ARN mensajero ya han mostrado su eficacia para producir vacunas contra virus o terapias para el cáncer, pero sus aplicaciones aún están en la infancia. Hoy, la revista Science publica un trabajo preclínico que muestra el potencial del ARN de transferencia para combatir decenas de enfermedades hereditarias.En el caso que han utilizado de modelo, la enfermedad tratada es la fibrosis quística, pero el interés de esta tecnología va mucho más allá. Los investigadores creen que podría servir para tratar decenas de enfermedades causadas por el mismo fallo básico en las instrucciones genéticas. Las infecciones de la fibrosis, la debilidad muscular de la distrofia muscular de Duchenne o las crisis epilépticas del síndrome de Dravet son síntomas muy distintos, pero su origen es común y tiene que ver con algo parecido a un error tipográfico. Para utilizar la información guardada en el ADN y convertir esas instrucciones en las proteínas que componen la piel, el corazón o algunas hormonas, la célula copia primero la información en ARN mensajero, una molécula que lleva la información a unas fábricas microscópicas llamadas ribosomas. Allí, el mensaje se lee de tres en tres letras y las proteínas se van ensamblando hasta que aparece una orden de parada, se da el trabajo por concluido y se pasa a la siguiente pieza. En general, el sistema funciona bien, pero basta cambiar una sola letra en el ADN para que la señal de stop aparezca donde no debe. Ese error tipográfico es lo que se conoce como una mutación sin sentido y su consecuencia son proteínas inacabadas que, por lo general, no funcionan. Este tipo de mutaciones está detrás de alrededor del 11% de las enfermedades genéticas y hereditarias humanas, así que son un objetivo muy interesante para quienes quieren curarlas.La fibrosis quística es una de estas enfermedades. En una de cada diez personas que la sufren, una señal de parada mal puesta en el gen CFTR, que contiene las instrucciones para fabricar una proteína que regula el paso de sales a través de las células, hace que la proteína no funcione. La falta de equilibrio entre el agua y el sodio vuelve los fluidos del organismo demasiado densos y estos obstruyen los conductos respiratorios o digestivos.Esta semana, un equipo de investigadores de la Universidad de Toronto (Canadá) publica en Science un artículo en el que se muestra una técnica para restaurar la producción correcta de la proteína que falla en la fibrosis quística, en cultivos celulares, organoides derivados de pacientes y ratones. Según los autores, esta misma técnica se podría aplicar a decenas de enfermedades que surgen por un error tipográfico similar.La idea no es nueva y utiliza una versión artificial de unas moléculas de ARN llamadas ARN de transferencia, capaces de hacer que la maquinaria celular ignore la señal prematura de stop. El problema es que, hasta ahora, estas moléculas eran poco estables dentro de las células, podían provocar inflamación y resultaba difícil hacerlas llegar hasta los tejidos afectados. Para resolver estos problemas, en primer lugar, los investigadores aplicaron un aprendizaje del desarrollo de las vacunas contra la covid. Entonces, se vio que si se inyectaba el ARN tal cual en el cuerpo, el sistema inmune lo identificaba como un intruso porque pensaba que era un virus y lo destruía antes de que pudiese hacer su labor. Para solucionarlo, los científicos aplicaron un retoque químico que servía de disfraz y permitía que el ARN entrase a las células sin provocar una respuesta inmune.En este trabajo y en otras experiencias anteriores con el ARNt sintético sucedía algo similar. El sistema inmune lo atacaba y la molécula se degradaba demasiado rápido dentro de la célula. Tras probar varias modificaciones químicas, descubrieron una que también servía como disfraz y que evitaba la destrucción del ARNt al ser inhalado.Además, el equipo de la Universidad de Toronto ha rediseñado las nanopartículas lipídicas, unas diminutas burbujas de grasa similares a las que transportan otras moléculas de ARN, como las empleadas en las vacunas contra la covid o el melanoma. En este caso, las adaptaron específicamente para llevar ARNt, una molécula mucho más pequeña, al interior de las células. Este vehículo a medida constituye uno de los principales avances del estudio, porque de poco sirve una terapia capaz de corregir errores en la lectura del ADN si no logra llegar al órgano donde debe actuar, en este caso el pulmón.Aunque la técnica se haya probado solo en modelos animales y harán falta años de desarrollo hasta probar que es segura y eficaz para pacientes, los autores plantean que el tratamiento se podría aplicar con un nebulizador que permitiría que las nanopartículas de grasa viajen a las vías respiratorias y los pulmones. Una vez en los pulmones, las nanopartículas penetrarían la capa de mucosidad y liberarían el ARNt que suprime el error. Como el ARN no modifica el ADN de forma permanente y la célula lo procesa de forma natural, el tratamiento requeriría una dosis cada cierto tiempo para mantener una producción normal de la proteína.“Hay tantos tipos de mutaciones causantes de enfermedades, muchas de las cuales afectan solo a un reducido número de personas, que desarrollar una terapia génica independiente para cada mutación individual resulta extremadamente complejo”, afirma Bowen Li, autor principal del estudio. “Con las terapias de ARN de transferencia, nuestro objetivo es desarrollar un enfoque terapéutico común que potencialmente pueda abordar el mismo tipo de mutación en muchos genes y enfermedades diferentes, incluidas enfermedades raras que actualmente tienen pocas o ninguna opción de tratamiento eficaz”, añade. La técnica es prometedora, pero pasar de los organoides o los ratones a las personas requerirá tiempo, aunque la experiencia previa con las tecnologías de ARN pueda acortar el camino. Las pruebas en modelos animales han revelado que la inhalación repetida de nanopartículas lipídicas puede provocar inflamación pulmonar y también deberán garantizar que las cápsulas de grasa que transportan el ARNt son seguras después de años de uso continuado. Si las terapias génicas actuales suelen parecer herramientas diseñadas para reparar una avería muy concreta, la estrategia presentada hoy es más parecida a una llave maestra capaz de resolver el mismo tipo de error en muchos genes distintos. Aunque todavía está lejos de la clínica, representa una nueva forma de pensar las enfermedades hereditarias, no como miles de problemas diferentes, sino como grupos de trastornos que comparten un mismo mecanismo y podrían beneficiarse de una solución común.