La clonaci�n repetida no se puede sostener indefinidamente en mam�feros, seg�n concluye un importante estudio realizado sobre ratones a lo largo de veinte a�os cuyas conclusiones publica Nature. Al menos por ahora, la reproducci�n sexual es la �nica garant�a para de evitar mutaciones gen�ticas a gran escala que comprometan la supervivencia de la especie, por lo que los cient�ficos advierten que estas t�cnicas se puedan extender a humanos.La reclonaci�n en serie que se anunciaba a finales del siglo XX como revolucionaria e "imparable" no se puede sostener indefinidamente en mam�feros, puesto que conduce a una acumulaci�n de mutaciones letales de ADN, seg�n concluye un estudio realizado en Jap�n a lo largo de dos d�cadas sobre ratones de laboratorio.La t�cnica de la clonaci�n, que permite "reprogramar" una c�lula adulta para crear un nuevo organismo completo, realizada de forma repetida, afect� las tasas de natalidad de los roedores a partir de la vig�simo septima generaci�n (27�), y la quincuag�sima octava (58�) generaci�n fue la �ltima, seg�n explica un art�culo publicado en Nature Communications, que prueba que al menos por el momento, la reproducci�n sexual es necesaria para evitar mutaciones gen�ticas a gran escala.El grupo de Teruhiko Wakayama en Jap�n, que en 1998 clon� el primer rat�n a partir de c�lulas terminalmente diferenciadas del ovario, demuestra ahora que demuestra que la clonaci�n seriada en ratones —es decir, generaciones sucesivas de animales nacidos por transferencia nuclear sin intervenci�n de la reproducci�n sexual— reduce notablemente el n�mero de nacimientos a partir de aproximadamente 25 generaciones, y tras unas 50 generaciones se vuelve incompatible con la vida.Los autores se�alan que la acumulaci�n de da�os en el material gen�tico de los n�cleos transferidos en cada generaci�n es la principal causa del deterioro reproductivo, aunque los animales nacen aparentemente normales, explica Sagrario Ortega, jefa de la Unidad de Edici�n Gen�mica en Rat�n del Centro Nacional de Investigaciones Oncol�gicas (CNIO)."Desde que Dolly se convirti� en 1997 en el primer mam�fero clonado a partir de una c�lula totalmente diferenciada, la clonaci�n se ha visto como una herramienta con gran potencial en agricultura, ganader�a y conservaci�n de especies. Sin embargo, a diferencia de las plantas o animales m�s simples, la clonaci�n de mam�feros enfrenta limitaciones importantes que no son solo t�cnicas", a�ade en SMC Espa�a."Estos hallazgos destacan la importancia de la reproducci�n sexual en los mam�feros. Al mezclar material gen�tico de dos individuos, la reproducci�n sexual ayuda a reparar mutaciones da�inas y asegura la supervivencia de la especie, lo que explica por qu� la evoluci�n ha favorecido este mecanismo durante cientos de millones de a�os".Los autores se�alan que la acumulaci�n de da�os en el material gen�tico de los n�cleos transferidos en cada generaci�n es la principal causa del deterioro reproductivo, aunque los animales nacen aparentemente normales. Estos hallazgos destacan la importancia de la reproducci�n sexual en los mam�feros. "Al mezclar material gen�tico de dos individuos, la reproducci�n sexual ayuda a reparar mutaciones da�inas y asegura la supervivencia de la especie, lo que explica por qu� la evoluci�n ha favorecido este mecanismo durante cientos de millones de a�os". De ah� que, aunque la clonaci�n es una herramienta �til en investigaci�n y para ciertas aplicaciones biotecnol�gicas, "nunca deber�a traspasar la frontera de su aplicaci�n en humanos. La naturaleza va siempre por delante de la ciencia" concluye Ortega.Cient�ficos surcoreanos clonaron por primera vez en 2008 siete perros, los primeros canes clonados del mundo, de los cuales seis aprobaron los ex�menes de conducta y cualidades gen�ticas para convertirse en perros rastreadores, en un proyecto de clonaci�n amparado por el Gobierno del pa�s. Los cachorros, todos llamados Toppy, eran id�nticos a su padre, de raza Golden Retriever.EFEEXPANSI�NTodos los ratones de una misma generaci�n murieron a la vez"Wakayama ha podido analizar las caracter�sticas de los ratones clonados nacidos en cada generaci�n. Hasta la generaci�n 26, los porcentajes de ratones clonados nacidos a partir de los embriones reconstruidos fueron aumentando progresivamente, desde un 7% inicial hasta un 15,5%", ahonda Luis Montoliu, investigador en el Centro Nacional de Biotecnolog�a (CNB-CSIC). "A partir de la generaci�n 27 observ� un declive en estos porcentajes, hasta llegar al 0,6 % de �xito con el que nacieron los ratones de la generaci�n 58. Estos �ltimos ratones murieron, todos, un d�a despu�s de nacer, impidiendo que la serie de clonaciones continuara", prosigue. "Sorprendentemente, la esperanza de vida de todos estos ratones se mantuvo relativamente constante y todos sobrevivieron alrededor de dos a�os, como cualquier otro rat�n control no clonado, exceptuando los de la �ltima generaci�n. Tampoco detectaron la acumulaci�n de alteraciones epigen�ticas en sus genomas, ni cambios significativos en la expresi�n de los genes ni en la fertilidad".Sin embargo, "al analizar en detalle el genoma de estos ratones clonados en serie, s� que constataron la acumulaci�n progresiva de mutaciones, incluidas las m�s perjudiciales (delet�reas), lo que probablemente explicara la ca�da en los porcentajes de nacimientos a partir de la generaci�n 27 hasta llegar a la generaci�n 58, en la que ning�n rat�n sobrevivi�"."En promedio, el estudio indica que en cada generaci�n clonada se a�ad�an 70 mutaciones puntuales y 1,5 variaciones estructurales (deleciones, inversiones, inserciones, duplicaciones, traslocaciones de fragmentos de cromosomas). Parece que hasta la generaci�n 25 estas anomal�as cromos�micas pudieron ser corregidas o eliminadas, pero tras esta generaci�n las mutaciones siguieron acumul�ndose sin remedio, sin que pudieran ser reparadas, lo cual coincide aproximadamente con el inicio del declive en los porcentajes de nacimientos".Montoli� explica que lo Wakayama quer�a entender es por qu� los mam�feros hemos evolucionado y optado por un sistema de reproducci�n sexual, a partir de �vulos y espermatozoides producidos por meiosis en ovarios y test�culos, y con una variaci�n gen�tica consubstancial a cada generaci�n, y no hemos optado por reproducirnos asexualmente, como pueden hacer algunos anfibios, reptiles y peces, mediante un procedimiento simulado en este estudio a trav�s de las clonaciones seriadas.Un equipo de investigadores de la Universidad de Harvard anunci� en junio de 2006 la clonaci�n de embriones humanos para obtener c�lulas madre En la imagen, imagen microsc�pica de una c�lula.EFEEXPANSI�N"Se acepta que la reproducci�n sexual permite aumentar la diversidad gen�tica, lo cual permite a los individuos que nacen adaptarse diferencialmente a un medio ambiente cambiante. Sin embargo, estos experimentos de Wakayama indican que la clonaci�n seriada tambi�n acumula mutaciones. Es decir, tambi�n se logra diversidad gen�tica mediante reproducci�n asexual". "Tambi�n se asume que una reproducci�n asexual acumular�a mutaciones de forma incremental hasta llegar a ser incompatibles con la vida, un hecho que Wakayama demuestra experimentalmente por vez primera al llegar a ratones de la generaci�n 58, que ya no sobreviven. Por el contrario, ratones criados durante m�s de 60 generaciones de forma natural, mediante reproducci�n sexual, no muestran este declive en la fertilidad o la supervivencia".Mar�a del Carmen Navarro Maldonado, profesora investigadora titular en el departamento de Biolog�a de la Reproducci�n, Divisi�n de Ciencias Biol�gicas y de la Salud de la Universidad Aut�noma Metropolitana (M�xico), se�ala que, en este sentido, lo m�s novedoso de este estudio es haber dado continuidad por 20 a�os a m�s de 25 generaciones de reclonaci�n de ratonas juveniles, detectando as� algunas anomal�as fenot�picas y gen�ticas en los individuos reclonados despu�s de la generaci�n 26, demostrando as� que la reclonaci�n no puede ser eterna.de la oveja Dolly a los ratones de WakayamaLa oveja Dolly, que se convirti� en un referente de la biolog�a y pas� a la historia por ser el primer mam�fero clonado a partir de una c�lula adulta, en una imagen de archivo de 1997 con su creador, el brit�nico Ian Wilmut, entonces investigador del Instituto Roslin, en Escocia. Dolly vivi� una vida pl�cida y tuvo cr�as, pero fue sacrificada en 2003 tras presentar artritis y despu�s una infecci�n pulmonar, lo que gener� dudas del proceso de clonaci�n.EFE"En febrero de 1997 conocimos a la oveja Dolly, el primer animal clonado a partir de células adultas (...), que nació de uno de los casi 300 embriones de oveja reconstruidos a partir de un óvulo enucleado y de un núcleo de una célula somática, de la glándula mamaria de otra oveja.A pesar de la paupérrima eficiencia del proceso, el artículo que reportaba este experimento tuvo un impacto enorme en biología, pues demostraba que era posible reprogramar el núcleo de una célula diferenciada para que volviera a sustentar y completar el desarrollo embrionario, dando lugar a un nuevo ser vivo, que era un clon (nuclear) del animal que había donado el núcleo de una de sus células para reconstruir el embrión. Dolly fue única en muchos sentidos.Tuvo una existencia normal, como cualquier otra oveja, hasta que tuvo que ser sacrificada en 2003, debido a una infección viral grave que le afectó a los pulmones, seguramente inducida por el celo protector de sus creadores, que la mantuvieron en corral junto a otras ovejas más tiempo del necesario, y acabó infectándose.Por el contrario, cuando la técnica de clonación (llamada técnicamente de transferencia nuclear de células somáticas) se reprodujo en otros animales (otras ovejas, cabras, vacas, cerdos...) se constató que en un porcentaje considerable pero variable de los intentos los animales clonados presentaban alteraciones que podían llegar a ser incompatibles con la vida, lo cual sugería que el proceso de clonación era, no solo poco eficiente, sino que también propiciaba la aparición de diversas anomalías durante el desarrollo embrionario y en el periodo perinatal. Estos problemas solamente se detectaron en mamíferos clonados, no en otros grupos de animales, como los anfibios, ni en plantas clonadas.La clonación del ratón no fue posible hasta julio de 1998, cuando apareció en la revista Nature el estudio realizado por un investigador japonés, experto embriólogo, llamado Teruhiko Wakayama, que por aquel entonces trabajaba en el laboratorio de Ryuzo Yanagimachi (1928-2023) en Hawái, un referente en técnicas de reproducción asistida. Este estudio incorporó la técnica de la piezoinyección (una microinyección más sofisticada, equipada con un casi imperceptible movimiento de vaivén que permite atravesar las membranas celulares limpiamente, sin romperlas) para introducir los núcleos de las células en los embriones enucleados, una estrategia menos agresiva que la microinyección directa tradicional que se había usado con los embriones de oveja, que son mucho más robustos que los frágiles embriones de ratón. Ese primer ratón clonado, una hembra, fue bautizada como "Cumulina" por su origen: el núcleo de las células del cúmulo (que rodean al óvulo en el folículo ovárico) que se usaron para la clonación. Ya en ese primer trabajo Wakayama demostró su refinada técnica de piezoinyección logrando clonar un ratón clonado, es decir, usando núcleos de células del cúmulo de las primeras ratonas clonadas, logró volver a obtener clones (dos generaciones de clonación).En el año 2000, Wakayama logró iterar los ciclos de clonación un mayor número de veces y consiguió llegar hasta seis generaciones de ratones clonados, que nacían y se comportaban con aparente normalidad.Ahora Wakayama vuelve a la palestra con un nuevo estudio, publicado en Nature Communications, pacientemente desarrollado durante más de veinte años de trabajo, en el que rompe cualquier récord anterior y reporta la clonación seriada de ratones de generaciones sucesivas llegando hasta la 58ª generación. En otras palabras, a partir de uno de los primeros ratones clonados derivados de los núcleos de células del cúmulo, ha ido usando sucesivamente nuevos núcleos de estas células de los ratones que nacían clonados para obtener la siguiente generación de ratones clonados. Y así sucesivamente hasta completar 57 ciclos de clonación, con un total de más de 1.200 ratones clonados.Este es un experimento heroico, del todo impresionante y seguramente irrepetible. Dudo que haya otros investigadores tan técnicamente avanzados y con la suficiente perseverancia para repetir este estudio. Adicionalmente, dudo que un experimento similar pudiera llevarse a cabo hoy en día en Europa, por las restricciones normativas que impone la legislación de protección de los animales usados con fines científicos. Y, sin embargo, se trata de un experimento único de investigación básica que permite responder a preguntas biológicas tan relevantes como entender por qué los mamíferos optamos por incorporar un sistema de reproducción sexual, y no uno asexual".Lluís Montoliu, investigador en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) y en el CIBERER-ISCIII.* Sayaka Wakayama et al. Limitations of serial cloning in mammals. Nature Communications https://www.nature.com/articles/s41467-026-69765-7