El cáncer de páncreas ha sido, durante décadas, un tumor intocable. El más letal. Intratable. Con una supervivencia a cinco años inferior al 10% y un arsenal terapéutico extremadamente limitado, el diagnóstico de este tumor, casi siempre en etapas muy avanzadas, arrojaba casi siempre un panorama devastador, sin salida. Pero las tornas han empezado a virar: la enfermedad sigue siendo extremadamente agresiva y mortal, pero una nueva terapia dirigida acaba de lograr un éxito sin precedentes al conseguir en pacientes con metástasis supervivencias de hasta 13 meses, el doble que con la quimioterapia convencional. Estos hallazgos, presentados este fin de semana en Chicago durante la sesión plenaria del congreso de la Sociedad Estadounidense de Oncología Médica (ASCO, por sus siglas en inglés), abren una nueva era en el abordaje de uno de los tumores más devastadores.El medicamento se llama daraxonrasib y ha conseguido lo que algunos científicos ya veían inalcanzable: atacar al gen mutado KRAS, culpable del crecimiento agresivo de este y otros tumores. “Hace años que no teníamos un estudio con tan buenos resultados. Este es el primer paso de un tsunami que está por venir: la era de los inhibidores de KRAS va a cambiar el escenario en cáncer de páncreas”, augura Teresa Macarulla, jefa de Oncología Médica en el Hospital Clínic de Barcelona y experta en este tipo de tumores. La investigación todavía no se ha publicado en una revista científica revisada por pares.Los científicos saben desde hace décadas que ese gen mutado era uno de los motores fundamentales para el desarrollo del cáncer de páncreas porque fabrica una proteína que, como si de un interruptor se tratase, cuando está encendida, estimula a las células para que se reproduzcan sin control. “RAS es una familia de proteínas [y KRAS es un miembro más de ese clan] implicadas en el crecimiento de las células. Es una de las grandes dianas del cáncer de páncreas. Siempre se ha intentado atacar esa vía, pero no se encontraba la manera”, admite Berta Laquente, oncóloga especializada en estos tumores en el Instituto Catalán de Oncología (ICO). El daraxonrasib es un inhibidor de panRAS. Es decir, que frena la actividad de cualquier forma del gen RAS alterado. El medicamento, un fármaco oral que se administra una vez al día, actúa como un pegamento molecular que se fija a una especie de bolsillo de la proteína mutada y también a otra molécula de la célula, formando una especie de abrazadera entre ellos que bloquea la actividad del gen mutado. “Evita que transmita su mensaje, que es estimular a la célula para que produzca más”, cuenta Macarulla. El potencial de este medicamento es abrumador y buena parte de la comunidad científica tiene puesto el ojo en él. De hecho, este fármaco forma también parte de la polémica tríada terapéutica con la que el investigador español Mariano Barbacid anunció que había curado el cáncer de páncreas en ratones. Su investigación, rodeada de controversia por un exceso de expectativas mediáticas —se llegó a presentar en televisión como “un milagro” y se viralizó en redes como “la cura del cáncer” antes de ser probado en humanos—, fue retirada por la revista científica donde se publicó (PNAS) al detectar que Barbacid no había declarado un “conflicto de intereses relevante”: él y dos colegas poseían parte de la compañía Vega Oncotargets, una empresa fundada para explotar comercialmente los resultados de esa triple terapia. Macarulla subraya la distancia entre el estudio de Barbacid y el presentado en ASCO: “La investigación de Barbacid era en ratones y usaba este fármaco en combinación con otros. No hay datos en pacientes de esa triple terapia. En cambio, la investigación que se presenta en la plenaria de ASCO demuestra beneficio en humanos. Reduce un 60% el riesgo de muerte”. El ensayo clínico presentado en el congreso de ASCO probó el potencial de esta terapia dirigida frente a la quimioterapia en segunda línea. Seleccionaron a un grupo de 500 pacientes con cáncer de páncreas metastásico que ya se había sometido a una primera línea de tratamiento con quimioterapia y había fracasado, y lo dividieron en dos brazos: a uno le administraron el daraxonrasib y al otro la quimioterapia convencional. Entre los que recibieron el tratamiento innovador, la mediana de supervivencia global se duplicó: 13 meses frente a los seis con quimioterapia tradicional. “Estos resultados nos abren la puerta a tratar a los pacientes de otra manera y nos da esperanza”, explica la oncóloga del Clínic. No hay firmantes españoles en este estudio, pero el hospital barcelonés participó reclutando pacientes para esta investigación y ya prepara estudios adicionales con estos tratamientos a partir del verano. Para Laquente, los datos son “una buena noticia”, pero pide cautela. No se trata de un tratamiento curativo. “Llevábamos muchos años sin avances tan potencialmente disruptivos y la magnitud del beneficio de este fármaco es poco habitual, pero no podemos hablar de curación. Lo que sí hace esta investigación es marcar el inicio de una nueva etapa de terapias dirigidas en cáncer de páncreas”, sostiene.“La revolución RAS”Los resultados del ensayo clínico presentado en el congreso de ASCO todavía están pendientes de publicarse en una revista científica revisada por pares, pero el hecho de colocarlo en una de las plenarias de este congreso, la conferencia principal dentro de la cita más importante de la oncología mundial, ya es un espaldarazo a la investigación y a su potencial transformador en la atención al cáncer. “Estamos observando una supervivencia y eficacia sin precedentes en el tratamiento de segunda línea. La revolución de RAS ya está aquí”, apuntó en un comunicado de ASCO Rachna Shroff, responsable de Oncohematología del Centro Oncológico de la Universidad de Arizona. Los expertos aseguran que cambiará la práctica clínica a corto plazo, al menos en segunda línea, y calculan que a finales de verano ya estará disponible en Estados Unidos. En la Unión Europea tardará algo más. En un comunicado de Revolution Medicine, la empresa que ha desarrollado el fármaco, Brian Wolpin, director del Centro de Investigación del Cáncer de Páncreas de la Familia Hale en el Instituto Oncológico Dana-Farber e investigador principal del ensayo, aseguró en abril que el fármaco representa “un avance claro y muy significativo para los pacientes con cáncer de páncreas que han experimentado progresión tras un tratamiento previo”. “Preveo que transformará la práctica clínica y mejorará la atención a los pacientes con cáncer de páncreas metastásico previamente tratado”, sostiene. El fármaco también tendría potencial sobre mutaciones RAS presentes en cáncer de pulmón y de colon.Macarulla destaca que el medicamento puede servir para la inmensa mayoría de los tumores de páncreas, porque el 95% tiene alguna mutación en el gen KRAS. La oncóloga lo contextualiza con otras investigaciones de las que ella misma formó parte: en 2019, por ejemplo, en otra edición del congreso de ASCO, presentó resultados de otra terapia dirigida, el olaparib, para un subgrupo de tumores de páncreas. Fue un hallazgo clave, la primera vez que se lograban resultados positivos con una terapia dirigida, pero solo servía para el 7% de los pacientes, los que tenían una mutación en los genes BRCA, que se encargan de activar proteínas que ayudan a reparar el ADN. Esta vez, con el daraxonrasib, la bolsa de enfermos susceptibles de recibir esta terapia es más amplia.“En cáncer de páncreas había fracasado casi todo y esto es una nueva arma para luchar contra el tumor. Se abre una nueva era”, reflexiona. Por lo pronto, los hallazgos se circunscriben a la segunda línea de tratamiento, pero Macarulla avanza que ya se están preparando ensayos para explorar el potencial de este y otros inhibidores de KRAS más temprano, en primera línea, y también hay investigaciones preliminares, explica, que animan a probar este fármaco en combinación con algunas quimioterapias para maximizar sus efectos.La revolución terapéutica con los inhibidores de KRAS ya está en marcha y el daraxonrasib se presume que es solo el primer capítulo. Ahora, por ejemplo, se administra mientras funciona y detiene el crecimiento del tumor, pero ¿por qué funciona y cuándo deja de hacerlo? ¿El impacto es igual en todos los pacientes? ¿A quién le sirve más? ¿Generará resistencias? Laquente asegura que habrá que mirar la letra pequeña del estudio y seguir investigando en esta línea: “Esto acaba de empezar”.