Comprender los cambios en el cerebro en el consumo de drogas es clave para desarrollo de fármacos que favorezcan la recuperación.Foto: KNOWABLE MAGAZINEResume e infórmame rápidoEscucha este artículoAudio generado con IA de Google0:00/0:00“La recaída forma parte de la recuperación”: esa es una frase habitual entre los profesionales que tratan los trastornos por consumo de sustancias. Muchas personas que han completado programas de tratamiento vuelven a consumir sustancias y reingresan en el tratamiento en múltiples ocasiones, tras días, semanas o incluso años de sobriedad.Marina Wolf, neurocientífica conductual de la Universidad de Salud y Ciencias de Oregón, estudia cómo las células del cerebro responden a la exposición a las drogas de formas que pueden llevar a las personas a desarrollar un deseo intenso incluso meses después de haber dejado de consumir drogas como la cocaína, los opioides o el alcohol. Concretamente, se ha centrado en un aspecto de este problema denominado deseo o craving inducido por estímulos, en el que el cerebro de las personas llega a asociar un estímulo —como ver un lugar concreto donde consumieron drogas anteriormente— con el deseo de consumir esa droga. Estas asociaciones aprendidas, tal y como describió en el Annual Review of Pharmacology and Toxicology de 2025, están causadas por cambios estructurales en el cerebro —la neuroplasticidad— como resultado del consumo de drogas, incluido el fortalecimiento de las conexiones, llamadas sinapsis, entre células nerviosas específicas.Estos cambios no desaparecen de inmediato cuando una persona, o un animal, deja de consumir una droga. De hecho, las ansias pueden intensificarse tras la abstinencia, lo que deja a la persona vulnerable a recaer en el consumo.(Lea Minambiente advierte que fenómenos climáticos “anómalos” coincidirían con llegada de El Niño)Wolf habló con Knowable Magazine sobre la neuroplasticidad inducida por las drogas y sus implicaciones para el tratamiento. Esta conversación ha sido editada para lograr mayor claridad.¿Cómo se interesó por la neuroplasticidad y la adicción?Nunca recibí formación formal en plasticidad sináptica ni en adicción. Como estudiante de posgrado y luego como becaria posdoctoral, trabajé en cómo las neuronas son reguladas por el neurotransmisor dopamina, pero estudiamos el papel de la dopamina en los efectos de los fármacos antipsicóticos, no en la adicción. Pero cuando estaba montando mi propio laboratorio a principios de los años noventa, tenía un amigo de la universidad que participaba en estudios pioneros para desentrañar los mecanismos de la plasticidad sináptica en el hipocampo, una región del cerebro responsable de codificar los recuerdos. Era un trabajo fascinante que ayudó a demostrar el papel fundamental de un neurotransmisor llamado glutamato en la plasticidad sináptica, así que lo seguí de cerca.Al mismo tiempo, yo estaba en un departamento donde había mucha gente que utilizaba modelos animales de adicción. La mayor parte del trabajo sobre la adicción en aquella época se centraba en la dopamina, de la que probablemente todo el mundo ha oído hablar como el neurotransmisor asociado a la recompensa y la adicción.Pero yo pensaba que era poco probable que las adaptaciones de la dopamina por sí solas fueran suficientes para provocar la adicción y que el glutamato y la plasticidad sináptica debían desempeñar un papel importante. Es obvio que el cerebro cambia durante la adicción —a veces se describe como un aprendizaje desadaptativo— y la plasticidad sináptica es la forma en que la experiencia modifica el cerebro.(Lea Ébola y el virus Bundibugyo: las preguntas de quienes saben de epidemias)Y hay sinapsis de glutamato a lo largo de los circuitos que conectan diferentes regiones del cerebro que son importantes para la adicción.Así que empecé a hacer experimentos para comprobar el papel del glutamato en un modelo de adicción en ratas muy sencillo llamado sensibilización conductual. Me emocioné mucho cuando obtuvimos resultados positivos, así que seguí adelante con esta línea de trabajo, incorporando modelos animales cada vez mejores y técnicas más sofisticadas a medida que pasaba el tiempo.A la gente le cuesta creerlo ahora, pero en aquel momento hubo mucha oposición a esta línea de trabajo. Aun así, el conjunto de pruebas que respaldaban el papel fundamental del glutamato siguió creciendo. Y ahora la idea de que la plasticidad sináptica en las sinapsis de glutamato es importante para la adicción es un dogma.¿Qué es exactamente la plasticidad sináptica?La palabra “plasticidad” simplemente significa “cambio”, y la plasticidad sináptica se refiere a un cambio en la fuerza de las conexiones entre las neuronas como resultado de una experiencia. A nivel celular, esa es la base del aprendizaje. Pero para entenderlo, tenemos que dar un paso atrás y analizar cómo se transmite normalmente la información entre las neuronas.Esto ocurre en unas estructuras llamadas sinapsis, que son las conexiones entre las neuronas. El ejemplo más sencillo implica dos neuronas: una envía la señal y la otra la recibe. En el caso de una sinapsis de glutamato, la neurona emisora liberará su neurotransmisor —moléculas de glutamato— que se difunden a través de la sinapsis y se unen a los receptores de glutamato de la neurona receptora. Esto se traduce en un aumento de la actividad eléctrica de la neurona receptora.Esto, a su vez, influye en otras neuronas situadas más allá de la neurona receptora. De esta manera, se pueden producir cambios en la actividad a lo largo de circuitos muy complejos. Dependiendo del circuito, la transmisión de glutamato puede intervenir en prácticamente todos los aspectos del comportamiento.¿Cómo se relaciona esta actividad en las sinapsis con la plasticidad?Bueno, la idea es que la fuerza de estas conexiones puede modificarse en función del historial de experiencias de las neuronas. El ejemplo clásico de esto es la potenciación a largo plazo, algo que los científicos conocen desde hace mucho tiempo. Los científicos demostraron que, si estimulaban una vía neuronal con estimulación eléctrica de alta frecuencia, la neurona receptora se volvía posteriormente más sensible a los efectos del glutamato y esta mayor sensibilidad persistía durante mucho tiempo.En resumen, se descubrió que el fortalecimiento de estas sinapsis mediante la potenciación a largo plazo se debía a la inserción de receptores de glutamato adicionales en la sinapsis. Esto la hacía más fuerte y capaz de responder mejor cuando se liberaba glutamato de nuevo.Existe un fenómeno inverso, en el que diferentes patrones de actividad debilitan las sinapsis. A esto se le llama depresión a largo plazo.Por último, existen formas muy interesantes, pero completamente diferentes, de plasticidad sináptica de las que no se oye hablar tanto —denominadas plasticidad homeostática— en las que una neurona modifica la fuerza sináptica para compensar un cambio a largo plazo en el nivel de actividad que está experimentando. Si, por ejemplo, hay una reducción a largo plazo de la actividad, la neurona aumentará el nivel de receptores de glutamato en sus sinapsis. Si hay un periodo significativo de sobreestimulación, la neurona reducirá el nivel de receptores.La plasticidad homeostática es probablemente muy importante en la adicción, ya que se trata de un trastorno en el que se producen cambios a largo plazo en la actividad de las vías cerebrales que son muy importantes para el comportamiento motivado. De hecho, en el modelo de rata utilizado en mi laboratorio para estudiar el craving de droga inducido por señales —en otras palabras, el deseo desencadenado por señales que la rata aprendió previamente a asociar con la droga—, este es el tipo de plasticidad que mantiene altos niveles de deseo incluso meses después de la última vez que la rata consumió la droga.Concretamente, durante la abstinencia de la droga, un tipo atípico pero muy potente de receptor de glutamato, denominado receptor AMPA permeable al calcio, se inserta en las sinapsis de glutamato en una parte del cerebro llamada núcleo accumbens. El núcleo accumbens es un centro clave donde se integran las entradas de glutamato procedentes de muchas regiones para impulsar el comportamiento motivado, incluida la búsqueda de drogas.El fortalecimiento homeostático de estas sinapsis durante la abstinencia probablemente se produce para compensar la menor liberación de glutamato durante la fase de abstinencia en comparación con la fase de consumo de la droga del experimento. El problema es que la búsqueda de drogas depende de la transmisión de glutamato en estas sinapsis. Así pues, este fortalecimiento homeostático de las sinapsis de glutamato se convierte en un inconveniente si la rata se expone a una señal que le recuerde la droga: ahora las neuronas del núcleo accumbens tienen una respuesta más fuerte al glutamato liberado por esa señal, y esto hará que la rata busque la droga con mayor intensidad.¿Podría hablar un poco sobre los modelos que utiliza para estudiar la neuroplasticidad en los trastornos por consumo de sustancias? ¿En qué medida reflejan lo que observamos en los seres humanos?El método de referencia es la autoadministración de la droga, en la que el animal —normalmente una rata— decide cuándo tomar la droga, en lugar de que el investigador se limite a administrarle inyecciones. Esto es muy importante, porque solo se puede estudiar la motivación por las drogas cuando el animal elige tomarlas.En los experimentos de autoadministración, se coloca al animal en una caja donde aprende que, al realizar un comportamiento, como meter la nariz en un orificio específico, recibirá una infusión intravenosa de droga. Normalmente, esa infusión se asocia a algún tipo de señal —una luz que se enciende en el orificio donde se introduce la nariz, por ejemplo— para que el animal aprenda la relación entre esa señal y la disponibilidad de la droga. Esto es similar a la situación en los seres humanos, donde las personas, los lugares y las cosas asociadas al consumo de drogas pueden convertirse en potentes desencadenantes del deseo y la recaída.En nuestros experimentos, entrenamos a las ratas durante 6 horas al día durante 10 días para que aprendan muy bien la relación entre el acto de meter la nariz, la señal y la infusión de droga. Luego regresan a su jaula habitual para un período de abstinencia, durante el cual retoman su vida normal de ratas —sin drogas, sin señales—. Tras diferentes períodos de abstinencia, se les puede evaluar para determinar cuánto deseo provoca la luz u otra señal.Durante la prueba, que suele durar entre 30 y 60 minutos, se vuelve a colocar a las ratas en la caja donde aprendieron a autoadministrarse la droga, pero ahora las reglas han cambiado: cuando meten la nariz en el agujero que antes les proporcionaba la señal y la droga, solo reciben la señal, no la droga. El número de veces que siguen metiendo la nariz en estas condiciones es nuestra medida de la intensidad con la que el estímulo por sí solo es capaz de mantener el comportamiento de búsqueda de la droga. En las ratas, la búsqueda de la droga es nuestra medida de la motivación por la droga: lo más cercano que podemos estar a evaluar el deseo.Hace años, los investigadores utilizaron este tipo de experimento para demostrar algo sorprendente. Cuando evaluaron a las ratas tras diferentes períodos de abstinencia, descubrieron que el deseo inducido por la señal aumentaba progresivamente, o se “incubaba”, durante las primeras semanas del período de abstinencia. Se podría pensar que el deseo disminuiría a medida que las ratas se alejan de la última sesión de autoadministración de la droga, pero ocurre lo contrario. Este fenómeno se denominó “incubación del deseo de consumir droga”.Tras este periodo inicial en el que el deseo aumenta, la rata alcanza una fase de meseta en la que se mantiene un alto nivel de deseo, aunque finalmente este disminuye. Así pues, el nivel de deseo sigue una curva en forma de U invertida. En el caso de la cocaína, que es la droga mejor estudiada, los niveles más altos de ansia se observan entre uno y tres meses de abstinencia. Aunque la cantidad de investigación sobre la incubación en humanos es limitada en comparación con la realizada en roedores, los estudios realizados reflejan esta línea temporal. Esto resulta escalofriante si se piensa en el hecho de que los programas de tratamiento de la adicción suelen durar solo un mes, por lo que las personas regresan al mundo real justo en el momento en que las ansias inducidas por los estímulos alcanza su punto álgido.Por desgracia, la mayoría de las personas que se están recuperando de trastornos por consumo de sustancias acabarán recayendo. Y eso no siempre ocurre de inmediato. Puede suceder meses después de haber logrado la abstinencia. Esta persistencia de la vulnerabilidad al deseo y a la recaída es una de las principales razones por las que la adicción es tan difícil de tratar. Así pues, una gran pregunta para el campo, y en la que se centra mi laboratorio, es: ¿qué ocurre en el cerebro para mantener un alto nivel de vulnerabilidad al deseo y a la recaída durante un periodo de tiempo tan prolongado? El modelo de incubación del deseo nos ofrece una forma de abordar esta cuestión.Como mencioné anteriormente, hemos demostrado que un mecanismo crítico para mantener la fase de meseta del deseo incubado de cocaína es el fortalecimiento de las sinapsis de glutamato en el núcleo accumbens mediante la inserción en dichas sinapsis de receptores AMPA permeables al calcio, que son muy potentes. Curiosamente, estos receptores tardan unas semanas en insertarse, pero una vez que esto ocurre, sus niveles en la sinapsis se mantienen altos durante meses. El uso de enfoques farmacológicos o de otro tipo para eliminarlos de las sinapsis, o para impedir que el glutamato los active, evitará la manifestación del deseo incubado de consumir cocaína. El artículo de revisión entra en gran detalle sobre cómo podríamos traducir este conocimiento en enfoques terapéuticos para reducir el deseo y ayudar a las personas a mantener la abstinencia.Gran parte de su trabajo, especialmente en la revisión, se centró en la cocaína. ¿Tenemos motivos para creer que observamos cambios neurológicos similares con otras drogas, como los opioides, el alcohol y la nicotina?La incubación del deseo en ratas —en otras palabras, una curva en forma de U invertida en la que el deseo aumenta, se estabiliza y luego disminuye— se da en todas las clases de drogas. Así que, aunque inicialmente se demostró con la cocaína, la incubación del deseo se produce en ratas tras la autoadministración de metanfetamina, opioides, nicotina y etanol. La incubación del deseo inducido por estímulos también se ha demostrado en humanos; hasta ahora, esto se ha observado durante la abstinencia de cocaína, metanfetamina, nicotina y alcohol.Así pues, esa larga fase de meseta que observamos en los animales es un modelo relevante de la vulnerabilidad persistente al deseo y la recaída en los seres humanos que intentan recuperarse de un trastorno por consumo de sustancias.Las diferentes clases de drogas tienen diferentes dianas iniciales en el cerebro. Por ejemplo, la cocaína interactúa con proteínas que regulan la dopamina y neurotransmisores relacionados, no con el glutamato. A partir de estas dianas iniciales, se activan otros neurotransmisores y circuitos, y en cierta medida esto depende de la clase específica de droga. Por ejemplo, los circuitos implicados en comportamientos depresivos y de tipo ansioso parecen activarse en mayor medida durante la abstinencia de opioides en comparación con los estimulantes.Es importante no restar importancia a estas diferencias. Sin embargo, hay algunos circuitos, como los que involucran al núcleo accumbens, en los que la plasticidad sináptica en las sinapsis de glutamato es importante en todas las clases de drogas. Esto tiene sentido, ya que las sinapsis de glutamato en el núcleo accumbens son, en general, importantes para traducir las señales en comportamiento motivado.Por ejemplo, los receptores AMPA permeables al calcio son importantes para la incubación del deseo de metanfetamina y oxicodona, así como para la cocaína.Dicho esto, existen algunas diferencias interesantes entre las clases de drogas en cuanto a los tipos de células y las vías de entrada que experimentan esta plasticidad, algo que estamos explorando actualmente.¿Cómo podría esta información ayudar a los médicos, a las personas en recuperación, a las familias y a cualquiera que se enfrente a trastornos por consumo de sustancias?Antes de responder a eso, hay algunas cosas más que debo mencionar para poner todo esto en contexto. La primera es que hemos descubierto una forma de plasticidad sináptica en el núcleo accumbens que es esencial para la expresión del deseo incubado por las drogas. Sin embargo, también se ha descubierto plasticidad que contribuye a la incubación del deseo en otras regiones del cerebro. Dado que el cerebro está tan interconectado, ningún comportamiento puede atribuirse a una sola región cerebral —siempre refleja la actividad de circuitos neuronales complejos—.La clave está en encontrar puntos donde interrumpir la actividad de los circuitos patológicos, y el núcleo accumbens es, obviamente, un objetivo importante. Sin embargo, si esto se va a lograr mediante la administración de un fármaco, ese tratamiento debe tener el efecto deseado en la región cerebral objetivo sin causar problemas en otras regiones.La otra salvedad es que estos estudios de incubación solo modelan un aspecto de la adicción: la alta reactividad a las señales relacionadas con las drogas. Hay muchos otros factores críticos, como la activación de los sistemas cerebrales que median las respuestas al estrés o los que median los estados de ansiedad y depresión. Los cambios en estos sistemas neuronales también pueden persistir durante largos periodos de abstinencia.También es importante darse cuenta de que el trastorno por consumo de sustancias suele ir acompañado de un deterioro de las relaciones personales, el empleo y la seguridad económica. Estos son los aspectos de la vida que ayudan a la mayoría de nosotros a lidiar con el estrés. Sin un apoyo a largo plazo, es muy poco probable que las personas con trastorno por consumo de sustancias puedan mantener la abstinencia. Así que, aunque es importante descubrir los mecanismos de plasticidad y desarrollar tratamientos basados en ellos, también es importante tener una visión global de estas personas en el mundo real y de los numerosos retos a los que se enfrentan.Dicho esto, la investigación analizada en mi artículo de revisión ofrece una forma de identificar posibles nuevos tratamientos para la adicción, incluyendo, entre otros, los medicamentos. Para el trastorno por consumo de cocaína y metanfetamina, actualmente no existe ninguna farmacoterapia aprobada por la FDA, por lo que el tratamiento estándar son las intervenciones conductuales como las entrevistas motivacionales, el manejo de contingencias, el refuerzo comunitario y la terapia cognitivo-conductual.Estas intervenciones funcionan, pero existen barreras relacionadas con el costo, la disponibilidad de profesionales, el estigma social y otros factores. Los medicamentos que ayudarían a las personas a mantenerse abstinentes podrían dar tiempo a que este tipo de intervenciones surtan efecto.Hay fármacos en fase de desarrollo para el trastorno por consumo de cocaína y metanfetamina que actúan bloqueando los efectos gratificantes de estas drogas si una persona las toma, pero yo diría que sería mejor centrarnos en la plasticidad que sustenta la vulnerabilidad a largo plazo al deseo compulsivo y la recaída durante la abstinencia. La buena noticia es que el mecanismo que hemos descubierto —el fortalecimiento de las sinapsis de glutamato del núcleo accumbens—, así como otros mecanismos de plasticidad identificados por otros investigadores, nos han proporcionado información sobre los objetivos para el diseño de medicamentos contra el deseo compulsivo que podrían revertir la plasticidad y, por lo tanto, revertir el comportamiento relacionado con la adicción.Pero, aunque contamos con puntos de partida para el desarrollo de tales medicamentos, todos sabemos que desarrollar un compuesto lo suficientemente seguro como para administrarlo repetidamente a un ser humano, y hacer avanzar ese compuesto a través de ensayos clínicos, es muy, muy difícil. No obstante, creo que una combinación de medicamentos e intervenciones conductuales será la clave para una recuperación duradera de los consumidores de estimulantes.Ya lo sabemos por el trastorno por consumo de opioides, donde décadas de investigación nos han demostrado que la administración de fármacos como la metadona puede reducir el consumo de opioides y ayudar a las personas a mejorar su calidad de vida.La investigación sobre la plasticidad sináptica es una vía muy prometedora para identificar nuevos medicamentos que puedan servir como complemento útil de las intervenciones conductuales, con el fin de ayudar a las personas a mantener la abstinencia durante períodos de tiempo más largos y evitar las recaídas.Bien, y la pregunta del millón: ¿Vuelven estas sinapsis alguna vez a ser como eran antes del consumo de sustancias?Existe mucha controversia sobre hasta qué punto se recuperan estos cambios. Esto puede ser muy complicado de estudiar en humanos, ya que las personas que padecen un trastorno por consumo de sustancias pueden diferir ampliamente en su historial de consumo de drogas, pero también en otros aspectos de la salud mental, como la depresión o la ansiedad comórbidas, y en las circunstancias ambientales. Aun así, los estudios de imagen cerebral tanto en humanos como en primates no humanos sugieren que se produce cierta recuperación tanto de la estructura como de la función durante el primer año de abstinencia.Esto sugiere que la plasticidad se produce en ambas direcciones. Existe plasticidad asociada a la inducción de los cambios conductuales y cerebrales subyacentes vinculados al trastorno por consumo de sustancias y, presumiblemente, también en la recuperación. Pero para llegar a la plasticidad subyacente, necesitamos utilizar modelos animales.Podemos utilizarlos de dos maneras: para averiguar cómo interrumpir la plasticidad que promueve los comportamientos adictivos y cómo potenciar la plasticidad que favorece la recuperación. He hablado más sobre el primer tipo de trabajo, es decir, el fortalecimiento de las sinapsis de glutamato que subyace al aumento del deseo en el modelo de incubación. Pero también se pueden utilizar roedores y la investigación sobre la plasticidad para identificar intervenciones conductuales que promuevan la recuperación.Así, por ejemplo, otros grupos han demostrado que colocar a las ratas en un entorno enriquecido o provocar mejoras en su calidad del sueño puede promover mejoras conductuales, y en algunos casos esto se ha relacionado con poder contrarrestar la plasticidad sináptica subyacente al deseo de consumir drogas.*Artículo traducido por Debbie Ponchner*Este artículo fue publicado, originalmente, en Knowable en Español. 👩‍⚕️📄¿Quieres conocer las últimas noticias sobre salud? Te invitamos a verlas en El Espectador.⚕️🩺