Bacteríofagos, como são chamados os vírus que matam bactérias, têm ressurgido como um tratamento promissor em meio ao aumento da resistência aos medicamentos 0.5x 1x 1.25x 1.5x 2x 00:00 00:00 Bacteriófagos, ou fagos, são vírus que matam bactérias. — Foto: Magnific Os antibióticos disponíveis hoje são cada vez menos eficazes contra as infecções bacterianas, porém uma alternativa de tratamento pode estar mais perto do que se imagina: os vírus. Pesquisadores brasileiros do Centro de Pesquisa em Biologia de Bactérias e Bacteriófagos (Cepid B3) descreveram a descoberta de um novo patógeno, batizado de KP47, que consegue infectar e matar diferentes linhagens da bactéria Klebsiella pneumoniae, resistente a diversos antibióticos e associada a casos graves de pneumonia, infecções urinárias e sepse. O trabalho foi publicado na revista científica BMC Microbiology. — Essa bactéria tem uma relevância enorme, muito encontrada em hospitais, unidades de terapia intensiva, em pessoas transplantadas, internadas por muito tempo, então é uma urgência de saúde pública. No estudo, vimos que o vírus KP47 tem esse potencial contra diferentes espécies da bactéria e que ele tem uma enzima que consegue desfazer biofilmes que envolvem a bactéria, o que tem um potencial biotecnológico muito bom — diz Layla Farage Martins, doutora em Bioquímica e Biologia Molecular, pesquisadora em interações Bactéria-Fago do Instituto de Química da USP e autora do estudo. Chamados de bacteriófagos, ou simplesmente fagos, esses vírus que infectam bactérias são a forma de vida mais abundante do planeta. Eles são responsáveis por regular populações bacterianas e controlar ecossistemas microbianos na água, no solo e até no intestino humano. Cada espécie de fago tem como alvo uma bactéria específica e é inofensiva para os seres humanos. A ciência já conhece os bacteriófagos há mais de 100 anos. As primeiras evidências de algum agente misterioso na água com atividade antibacteriana foram descritas pelo bacteriologista Ernest Hankin, que estudava cólera, ainda em 1896, nos anais do Instituto Pasteur. Quase 20 anos depois, em 1915, o primeiro estudo descrevendo os vírus que infectam bactérias foi publicado no periódico The Lancet. Os fagos se tornaram um tratamento promissor na era pré-antibiótico, inclusive no Brasil, onde o pesquisador José da Costa Cruz, do Instituto Oswaldo Cruz (IOC), foi um importante precursor no uso da terapia contra a disenteria bacilar, que causa diarreia, e infecções estafilocócicas, por volta de 1925. Com a descoberta da penicilina, em 1928, porém, os bacteriófagos foram abandonados pela medicina ocidental devido à facilidade de uso e a eficácia dos antibióticos. No entanto, a resistência que as bactérias têm desenvolvido nas últimas décadas a esses medicamentos impulsionou a busca por alternativas de tratamento, levando ao ressurgimento do interesse pelos bacteriófagos. Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), 1 em cada 6 infecções bacterianas hoje não responde aos antibióticos, o que foi associado a 4,7 milhões de mortes no planeta em 2021. E as projeções apontam que o número vai crescer 74,9% e chegar a 8,22 milhões de óbitos ao ano em 2050. As duas macrorregiões com as maiores taxas de mortalidade devido ao fenômeno deverão ser o sul da Ásia e a América Latina e o Caribe. Segundo a OMS, entre os motivos para a disseminação de bactérias resistentes aos medicamentos, está o uso inadequado e excessivo dos antibióticos. — Essa resistência não tem uma causa única, tem várias que contribuem. O uso indiscriminado de antibióticos favorece a seleção no ambiente das bactérias que são resistentes. Um grande problema é o uso excessivo na produção animal. Outro fator que contribui é a hesitação vacinal, porque se deixo de proteger contra sarampo, por exemplo, o vírus favorece infecções secundárias bacterianas, o que impacta nesse uso dos antibióticos e consequentemente na resistência. O que temos de mais avançado como alternativa hoje é mesmo a terapia com fagos — diz Ana Cristina Gales, professora de Infectologia da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) e vice-coordenadora do Instituto Paulista de Resistência aos Antimicrobianos (Aries). No entanto, um desafio para o avanço da fagoterapia é a ausência de um enquadramento regulatório adequado para a avaliação de tratamentos à base dos vírus. Em alguns países, como Portugal e Bélgica, o uso já é mais amplo, enquanto na Rússia, mesmo com a chegada dos antibióticos, a fagoterapia nunca deixou de fazer parte da prática clínica. Os especialistas têm mantido discussões com a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) para a construção de uma rota regulatória para o tratamento no Brasil. Segundo a agência, nenhum produto do tipo foi submetido para análise ainda. — Temos a visão dos EUA, que é passar por todos os estudos clínicos, com fases 1, 2 e 3, para avaliar segurança e eficácia. Mas, em alguns lugares na Europa, o fago é visto como um produto biológico passível de manipulação, então ele não passa por essas etapas todas. Independentemente da via regulatória, é preciso ter um produto de alta qualidade. Na minha opinião, o modelo europeu é adequado porque o fago não vai ter uma ação ampla contra as bactérias, é muito específico, então ele vai precisar ser manipulado individualmente. Não numa farmácia de manipulação, mas sim num laboratório autorizado com boas práticas de manufatura — explica Ana Cristina. Enquanto isso não acontece, há alguns casos de aplicação da fagoterapia como uso compassivo, quando o quadro do paciente é grave e não responde mais aos tratamentos disponíveis. Um deles no Brasil foi realizado pelo professor do Instituto Senai de Inovação em Sistemas Avançados de Saúde (Senai Cimatec) e da Universidade Federal da Bahia (UFBA), o infectologista Roberto Badaró. Ele tratou com sucesso um paciente com uma infecção bacteriana resistente que estava prestes a sofrer a amputação do pé. — A bactéria não desenvolve resistência contra os fagos, e eles não são tóxicos para o ser humano. Então, hoje isolamos os fagos com base nas bactérias identificadas na infecção, fazemos um coquetel e vamos aplicando. Os casos que são exemplos de uso são os mais dramáticos, mas não tenho dúvida de que vai se tornar eventualmente uma importante terapia para infecções microbianas. Nos EUA, já existem laboratórios que preparam fagoterapias baseadas na bactéria identificada do paciente e comercializam — conta. A fagoterapia pode ser aplicada por via intravenosa, oral, inalatória ou diretamente no local da infecção, como em feridas e queimaduras, a depender da contaminação e da gravidade do quadro. Como os bacteriófagos são específicos para determinadas bactérias, é preciso identificar o agente causador e verificar se ele é sensível àquele fago, o que é um segundo desafio, diz Layla: — Um gargalo é em relação ao diagnóstico. Algumas doenças são polimicrobianas e nem sempre quem faz o diagnóstico da infecção consegue identificar todas as espécies e cepas que estão participando daquela patologia. Só que a fagoterapia não tem um amplo espectro como o antibiótico. Então você pode fazer uma fagoterapia para uma bactéria que era majoritária no quadro, mas não era a única, e a infecção continuar. Mas é um tratamento que vejo hoje como o mais promissor como alternativa à resistência antimicrobiana. Os pesquisadores do Cepid B3 e do Instituto Aires se juntaram num esforço para padronizar as etapas de isolamento, purificação e identificação do potencial antimicrobiano dos fagos. Eles deram início a uma iniciativa junto com o Instituto Butantan, em São Paulo, que busca a criação de um banco de bacteriófagos purificados e prontos para uso no futuro. Novo vírus descoberto Nesse sentido, os pesquisadores do Cepid B3 analisaram o material genético de um novo bacteriófago, identificado em amostras de esgoto do Reino Unido, e testaram sua capacidade de infectar e eliminar diferentes linhagens de Klebsiella pneumoniae. O centro reúne pesquisadores de diversas instituições paulistas, como USP, Unifesp e Universidade Estadual de Campinas (Unicamp). O KP47 foi capaz de infectar e eliminar duas das nove variedades de Klebsiella pneumoniae testadas, demonstrando potencial para o combate às infecções e complicações causadas pela bactéria. Além disso, os cientistas descobriram, no vírus, uma possível nova enzima do tipo despolimerase, capaz de degradar a cápsula que reveste e protege a bactéria. Agora, a próxima etapa da pesquisa será aprofundar os estudos sobre a despolimerase para compreender melhor seu mecanismo de ação, investigar os receptores bacterianos utilizados pelo fago durante a infecção e explorar o potencial terapêutico tanto do bacteriófago quanto de suas enzimas em modelos experimentais mais avançados. — Levar para prática clínica é um gargalo muito grande no Brasil. Precisamos de uma parceria grande com a indústria privada para conseguir seguir a jornada regulatória de um novo produto. É um investimento alto de desenvolvimento para uma descoberta sair da academia. A relevância é enorme, mas o retorno nem sempre é a curto prazo — conta Layla.