Moderna y Merck (MSD en Europa) han anunciado resultados positivos preliminares de una vacuna contra el melanoma, una importante noticia por el potencial que tiene la plataforma de ARN mensajero (ARNm) en enfermedades como la gripe o el c�ncer.Aunque los resultados a�n no est�n avalados por una revista cient�fica, los expertos lo consideran un avance m�dico sin precedentes puesto que es el primer estudio de fase III que demuestra que una vacuna puede proteger contra las recidivas de uno de los tipos de c�ncer m�s agresivos y con el tiempo puede suponer un cambio de paradigma en la oncolog�a m�dica, en la que ya existen progresos importante en melanoma, c�ncer de pulm�n, p�ncreas y colorrectal.La tecnolog�a del ANRm, ya empleada en la vacuna contra el Covid, se basa en una s�ntesis qu�mica muy r�pida y escalable, queense�a al propio sistema inmunitario a identificar y destruir el c�ncer de forma personalizada, mientras los tratamientos actuales atacan a la c�lula tumoral directamente con qu�micos o radiaci�n.�De qu� vacuna se trata exactamente?Las farmac�uticas han difundido los resultados positivos de su ensayo cl�nico INTerpath-001 en fase III -la �ltima etapa de un ensayo cl�nico antes de comenzar el proceso de autorizaci�n- de una terapia neoant�gena individualizada o vacuna de ARNm (intismeran autogene, tambi�n conocido como V940 o mRNA-4157) desarrollada por Moderna en combinaci�n con el f�rmaco inmunoterap�utico pembrolizumab de Merck en pacientes con melanoma en estadio IIB-IV completamente resecado. Se administra a pacientes que ya tienen c�ncer o tras la cirug�a para eliminar la enfermedad m�nima residual y muestran su mayor potencial al combinarse con inmunoterapia.�En qu� consiste esta tecnolog�a de ARNm?La tecnolog�a empleada es muy similar a la de muchas vacunas contra la Covid-19 que utilizan ARNm, y que en este caso entrena al sistema inmunol�gico para que reconozca y destruya c�lulas tumorales ya existentes. Esta tecnolog�a de codificaci�n gen�tica act�an como una "instrucci�n gen�tica temporal" que ense�a a las c�lulas de cada paciente a rastrear prote�nas espec�ficas del tumor y perseguirlo hasta destruirlo, lo que permite al sistema inmune reconocer y destruir las c�lulas cancerosas a la misma vez que reconoce el tumor.La base de nuestro genoma est� formado por dos �cidos nucleicos: ADN y ARN son los �cidos nucleicos que conforman la base de nuestro genoma.El �cido desoxirribonucleico (ADN) contiene toda la informaci�n gen�tica que se hereda de generaci�n en generaci�n y nos permite vivir y poder reproducirnos, es como el "manual de instrucciones" para que el organismo pueda codificar las prote�nas y hormonas del metabolismo y hacerle funcionar, pero para ello necesita la ayuda del ARN.El �cido ribonucleico (ARN o RNA) permite que las c�lulas comprendan todos estos datos gen�ticos a trav�s de la sintetizaci�n de las prote�nas, y es de distintos tipos seg�n el papel que tenga: uno de ellos es el ARN mensajero (ARNm), en el que se basa la vacuna, que se encarga de transmitir la informaci�n codificante del ADN, sirviendo de pauta a la s�ntesis de prote�nas.A grandes rasgos, la tecnolog�a se basa en secuenciar el ADN de cada paciente para identificar qu� mutaciones espec�ficas tiene, y despu�s se secuencia el ADN normal y el del tumor. Despu�s se secuencia el ARN para ver cu�ntas de esas alteraciones se expresan y cu�les pueden ser reconocidas por el sistema inmunitario. Una vez realizada la secuenciaci�n gen�tica, los m�dicos administran pembrolizumab (con marca comercial Keytruda) un medicamento inmunoterap�utico que funciona como un anticuerpo monoclonal que se adhiere a las c�lulas cancerosas ocasionando su muerte y a la vez produciendo una potente respuesta inmune, lo que minimiza o elimina la posibilidad de que el c�ncer se reproduzca."Una vacuna personalizada contra el c�ncer se dise�a identificando primero las mutaciones en el ADN de un c�ncer y, a continuaci�n, determinando qu� mutaciones codifican las prote�nas que se presentan a las c�lulas inmunitarias en la superficie de las c�lulas cancerosas", destaca Marco Gerlinger, catedr�tico de Medicina Oncol�gica Gastrointestinal y onc�logo m�dico especialista del Barts Cancer Institute del St Bartholomew's Hospital. A continuaci�n, se pueden seleccionar m�s de 30 de estas mutaciones para la fabricaci�n de la vacuna (en el caso de este estudio en melanoma, hasta 34). El ARN que codifica las mutaciones identificadas se inyecta bajo la piel cada tres semanas mientras los pacientes reciben el medicamento pembrolizumab. "La idea es que la vacuna personalizada contra los neoant�genos ense�e a las c�lulas inmunitarias a reconocer las c�lulas cancerosas, mientras que el pembrolizumab libera a las c�lulas inmunitarias de sus inhibiciones y les ayuda a alcanzar su m�ximo efecto"."Las vacunas personalizadas contra el c�ncer representan una forma fundamentalmente diferente de abordar el tratamiento del c�ncer. En lugar de administrar el mismo medicamento a todos los pacientes, se dise�a un tratamiento espec�fico para cada paciente en funci�n de la huella gen�tica �nica de su c�ncer, a�ade Lennard Lee, onc�logo m�dico especialista, profesor asociado y asesor cl�nico nacional s�nior en vacunas contra el c�ncer de la Universidad de Oxford."Se analiza una muestra del tumor del paciente para identificar las mutaciones que distinguen a las c�lulas cancerosas de las sanas. Estas mutaciones pueden generar prote�nas an�malas, conocidas como neoant�genos, que el sistema inmunitario podr�a reconocer. La vacuna utiliza ARNm para proporcionar instrucciones correspondientes a los neoant�genos seleccionados, con el objetivo de entrenar al sistema inmunitario del paciente, en particular a sus c�lulas T, para que reconozcan y ataquen a las c�lulas cancerosas que los portan. En este ensayo, cada tratamiento personalizado codifica hasta 34 neoant�genos y se administra junto con pembrolizumab, una inmunoterapia consolidada. En t�rminos sencillos, un tratamiento ayuda a indicar al sistema inmunitario qu� debe buscar, mientras que el otro ayuda a liberar los frenos de la respuesta inmunitaria". �Por qu� es relevante este anuncio conjunto de MSD y Moderna?Ambas compa��as han anunciado, concretamente, los resultados intermedios de este ensayo que se va a presentar en un congreso. Marisol Soengas, jefa del Grupo de Melanoma del Centro Nacional de Investigaciones Oncol�gicas (CNIO), explica que son expectativas muy prometedoras de un ensayo tecnol�gicamente muy complejo". El anuncio de las farmac�uticas ha llamado tanto la atenci�n por tres motivos: "Primero, es un ensayo fase III, con m�s de mil pacientes en melanoma, y adem�s, por la tecnolog�a, ya que son vacunas personalizadas, a medida para cada paciente", se�ala en la plataforma cient�fica SMC Espa�a. "El ensayo lo han hecho en adyuvancia, o sea, tras cirug�a. Se han eliminado los tumores (primarios, ganglio, y parece que tambi�n algunas met�stasis), y se mide cu�nto tiempo tarda el tumor en aparecer tras la cirug�a, la progresi�n libre de enfermedad y la progresi�n libre de met�stasis", explica. "El comunicado de prensa solo anunciaba que el estudio es positivo, pero a�n no disponemos de detalles", se�ala Gerlinger. El objetivo principal del estudio era demostrar que la supervivencia libre de recidiva mejora cuando los pacientes reciben la vacuna. Esto se ha logrado, pero a�n no sabemos en qu� medida se ha reducido la tasa de recidiva, por ejemplo, a los tres a�os. Es posible que estos resultados se presenten en uno de los grandes congresos de oncolog�a que se celebrar�n en oto�o. Es casi seguro que a�n no se sabe en qu� medida mejora la supervivencia a largo plazo, ya que ser� necesario realizar un seguimiento m�s prolongado de los pacientes, pero la supervivencia libre de recidivas se correlaciona bien con este indicador". "Creo que es justo calificarlo de avance revolucionario en el desarrollo de nuevas inmunoterapias contra el c�ncer, ya que es el primer estudio de fase III que demuestra que una vacuna puede proteger contra las recidivas de uno de los tipos de c�ncer m�s mortales. Sin duda, se trata de una buena noticia para los pacientes con melanoma, pero el estudio tiene implicaciones mucho m�s amplias. Aporta la prueba de principio de que las vacunas personalizadas contra el c�ncer funcionan. Esto es importante, ya que pueden dise�arse para combatir muchos tipos diferentes de c�ncer. Tengo la esperanza de que veamos �xitos similares de esta tecnolog�a en diversos tipos de c�ncer, como el de colon, donde se ha llevado a cabo un amplio estudio". �Qu� trascendencia inmediata puede tener?El �xito del ensayo con ARNm en melanoma valida la inmunoterapia personalizada aunque su impacto cl�nico real depender� del beneficio neto y sus costes."Este es el primer estudio de fase III que demuestra una mejora en la supervivencia libre de recidiva y en la supervivencia libre de met�stasis a distancia con un tratamiento adyuvante combinado frente a la terapia adyuvante anti-PD-1 (p. ej., pembrolizumab) en el melanoma, lo cual es significativo en s� mismo. Su importancia depender� de los detalles que se publiquen m�s adelante", Yin Wu, investigador de desarrollo profesional del Wellcome Trust en el King's College de Londres.Sam Barrell, director ejecutivo de la LifeArc, en Reino Unido, organizaci�n ben�fica que contribuy� al desarrollo inicial del pembrolizumab, destaca por su parte que "estos resultados son alentadores, ya que sugieren que los tratamientos dise�ados para un paciente concreto, incluso en enfermedades comunes, podr�an estar cada vez m�s cerca de su uso cl�nico habitual". "Indican que es posible desarrollar, probar y, potencialmente, aplicar tratamientos altamente personalizados a una escala mucho mayor de lo que se pensaba anteriormente", apunta en SMC Reino Unido. Aunque esta investigaci�n se centra en el c�ncer, las conclusiones podr�an tener implicaciones que van mucho m�s all� de este campo, contribuyendo a generar confianza en enfoques terap�uticos m�s personalizados, incluso para enfermedades raras que a menudo est�n provocadas por mutaciones gen�ticas �nicas". "La vacuna se ha desarrollado para actuar sobre mutaciones espec�ficas del c�ncer de cada paciente. En teor�a, esto hace que la vacuna sea m�s segura (ya que solo las c�lulas cancerosas, y no las normales, deber�an presentar estas mutaciones) y, potencialmente, m�s eficaz", a�ade Yin Wu."Sabemos que a�adir V940 (vacuna personalizada) a un tratamiento est�ndar con pembrolizumab es m�s eficaz que el pembrolizumab solo a la hora de prevenir la reaparici�n del melanoma tras la cirug�a en pacientes con enfermedad de alto riesgo. A�n no se sabe en qu� medida es m�s eficaz hasta que se publiquen m�s datos, ni a qu� coste se consigue esta mejora. Por ejemplo, �cu�nta toxicidad y/o coste adicional supone esto respecto al tratamiento est�ndar?" "Si el beneficio de a�adir V940 es peque�o (p. ej., unos pocos puntos porcentuales), mientras que el aumento de la toxicidad o el coste es elevado, entonces el impacto de este tratamiento podr�a verse reducido. Sin embargo, a partir del ensayo de fase II anterior, sabemos que el tratamiento combinado no a�ade mucha m�s toxicidad a la terapia est�ndar, por lo que es probable que este sea tambi�n el caso del ensayo de fase III". "Lo que sabemos hoy es importante. Se trataba de un amplio ensayo aleatorizado de fase III en el que participaron 1.137 pacientes con melanoma de alto riesgo extirpado quir�rgicamente, y el ensayo alcanz� su criterio de valoraci�n principal", detalla Lee.El comunicado preliminar (...) es muy alentador. Ahora debemos esperar a conocer los datos completos. A�n no disponemos de la magnitud del beneficio de la fase III, los an�lisis detallados por subgrupos, los datos sobre la calidad de vida ni los resultados definitivos de la supervivencia global. Esos detalles permitir�n a la comunidad cient�fica y cl�nica comprender con precisi�n cu�l es la magnitud del beneficio, qu� pacientes se benefician m�s y, en �ltima instancia, qu� lugar podr�a ocupar este tratamiento dentro de la atenci�n habitual del melanoma". Este experto subraya una perspectiva m�s amplia sobre lo que ocurri� tras la pandemia. En 2020, una enorme inversi�n mundial aceler� la tecnolog�a del ARNm, la ciencia de las vacunas y su fabricaci�n, y todo ello comenz� en el Reino Unido. La pregunta posterior era si esa capacidad podr�a redirigirse hacia otras enfermedades graves". Lee pone de relieve ahora estos hallazgos. Se trata del primer ensayo de fase III con resultados positivos de una terapia individualizada con neoant�genos y de un tratamiento contra el c�ncer basado en ARNm. Esto lo convierte en un momento importante para un campo en el que los cient�ficos llevan trabajando muchos a�os. A los seis a�os de la pandemia, ya contamos con vacunas de ARNm para tratar el c�ncer. Razones clave de su impacto en la oncolog�aEXPANSIONPersonalización absoluta (Neoantígenos): Cada tumor tiene mutaciones únicas. Se puede tomar una biopsia del paciente, secuenciar el ADN de su tumor, identificar las mutaciones exclusivas de sus células cancerosas (neoantígenos) y diseñar una vacuna de ARNm a medida en pocas semanas.Respuesta inmune precisa y potente: El ARNm enseña a los linfocitos T a identificar y atacar únicamente a las células que expresen esas proteínas mutadas, minimizando el daño a los tejidos sanos (a diferencia de la quimioterapia).Memoria inmunológica y prevención de recaídas: Al entrenar al sistema inmune, el cuerpo conserva la capacidad de recordar esas firmas tumorales, lo que ayuda a combatir posibles metástasis o recurrencias a largo plazo.Rapidez y flexibilidad de fabricación: A diferencia de las terapias biológicas tradicionales que requieren cultivar células o proteínas complejas en laboratorios, la síntesis química de ARNm es extremadamente rápida y escalable.Seguridad genética: El ARNm no entra al núcleo celular ni interactúa con el ADN del paciente; una vez que la célula produce la proteína tumoral objetivo para presentarla al sistema inmune, la molécula de ARNm se degrada de forma natural.Fuente: Frontiers.